Trabajo de revisión
Facultad de Ciencias Médicas “Mariana Grajales Coello”. Departamento de Ciencias Fisiológicas.Holguín.
Mecanismos de la enfermedad cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus.
Mechanisms of cardiovascular desease in diabetes mellitus patients.
Pedro Enrique Miguel Soca1, Dabel Padrosa Santos2, Silvio Niño Escofet3, Reina Lora Larralde4.
1 Profesor Instructor de Bioquímica Clínica. Departamento de Ciencias Fisiológicas (DCF). Facultad de Ciencias Médicas (FCM).
2 Especialista en Cardiología. Hospital Lenin.
3 Profesor Asistente de Bioquímica Clínica. DCF. FCM.
4 Profesor Asistente de Fisiología Normal y Patológica. DCF. FCM.
RESUMEN
El riesgo de padecer enfermedad cardiovascular es elevado en la diabetes mellitus. En este trabajo se explicarán los principales mecanismos implicados en el daño cardiovascular de la diabetes, entre los que se destacan la hiperglicemia, la hiperinsulinemia, la dislipidemia, la disfunción endotelial, la inflamación y la hipercoagulabilidad. Este conocimiento permitirá el diseño de nuevas estrategias de prevención, diagnóstico y tratamiento.
Palabras claves: Diabetes mellitus. Macroangiopatía. Mecanismos moleculares. Enfermedad cardiovascular
ABSTRACT
The cardiovascular risk is high in patients with diabetes mellitus. In this paper, the main mechanisms implicated in the macrovascular damage of diabetes will be explain, including hyperglycemia, hyperinsulinemia, dyslipidemia, endothelial dysfunction, inflammation, and hypercoagulability. It will permit the design of new diagnosis and treatment strategies.
Key words: Diabetes mellitus. Macroangiopathy. Molecular mechanisms. Cardiovascular disease.
INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad crónica, endocrino-metabólica producida por una deficiencia absoluta o relativa en la acción de la insulina sobre sus tejidos diana, que provoca un trastorno en el metabolismo de los glúcidos, los lípidos y las proteínas1.
La DM constituye un grave problema de salud mundial, por la elevada morbilidad y mortalidad que produce en los pacientes afectados y el costo económico-social de sus complicaciones a largo plazo2.
La diabetes acelera la disfunción endotelial y la aterosclerosis, que provocan una reducción significativa del riego sanguíneo en las arterias de mediano y gran calibre, con una marcada tendencia a los procesos trombóticos. Cuando esto ocurre en las arterias coronarias se produce la cardiopatía isquémica (CI), principal causa de muerte en los pacientes diabéticos3.
Los sujetos diabéticos con frecuencia presentan otros factores de riesgo cardiovascular (CV) que aceleran la CI, entre los que se destacan la hipertensión arterial (HTA), la obesidad y la dislipidemia4. Aunque no se conocen bien las causas moleculares del mayor riesgo CV de los pacientes con DM, probablemente se deba a una compleja interrelación de diversos trastornos genéticos y metabólicos, que comienza a esclarecerse en recientes artículos científicos5. Este conocimiento permitirá la aplicación de estrategias más efectivas de prevención y tratamiento de la enfermedad cardiovascular (ECV) en esta población de riesgo.
DESARROLLO
Mecanismos moleculares.
Los principales mecanismos moleculares implicados en el incremento de la ECV en los pacientes con DM están relacionados con los siguientes aspectos6:
Para una mejor comprensión del tema se abordarán por separado, a pesar de su interrelación.
Hiperglicemia.
Los elevados niveles de glucosa en la sangre producen el daño macrovascular por los mismos mecanismos que provocan la microangiopatía, lo que se abordó en un trabajo previo7. Algunos efectos de la hiperglicemia persistente sobre la síntesis de matriz celular, la citotoxicidad y la disfunción vascular, pueden acelerar la ECV en los pacientes con DM. Por ejemplo, la acumulación de los productos finales de la glicosilación avanzada (AGE) provoca una respuesta inflamatoria de la pared del vaso, que puede desarrollar la aterosclerosis8. Los AGE ejercen sus efectos adversos de tres formas diferentes: actúan como toxinas de los vasos al fijarse a los proteoglicanos de la superficie vascular y estimular una cascada inflamatoria, pueden emigrar a través del endotelio hasta la íntima y la media arterial, donde afecta el entrecruzamiento del colágeno y de otros componentes de la matriz celular y pueden influir de forma directa sobre el estado redox de la célula endotelial. Estos efectos pudieran deberse a la producción de radicales libres9.
Hiperinsulinemia.
La DM tipo 2 (DM-2), con aparición insidiosa en pacientes adultos obesos, se caracteriza por persistentes elevaciones séricas de la insulina, asociada a diversos trastornos metabólicos en el denominado síndrome metabólico (SM) o de resistencia a la insulina (RI)10. Al inicio las células β del páncreas compensan la deficiente acción de la insulina con un incremento de sus niveles en sangre (hiperinsulinemia), que mantiene normales los valores de glicemia, hasta que aparece la hiperglicemia y la DM-2, cuando se produce una disfunción de las células β11.
La insulina es la más potente hormona anabólica liberada por el páncreas. Ejerce sus efectos sobre el metabolismo de los lípidos, las proteínas y los glúcidos, el transporte de iones y aminoácidos, la proliferación y el ciclo celulares, la diferenciación de las células y la síntesis de óxido nítrico (ON)12. La insulina también regula la expresión genética al actuar sobre los genes que codifican diversas enzimas claves en el metabolismo como la fosfoenolpivuratocarboxiquinasa y la glucosa 6 fosfatasa, que intervienen en la liberación de glucosa por el hígado; lo cual pudiera relacionarse con la fisiopatología de la DM13.
El endotelio de las grandes arterias es muy sensible a los efectos dañinos de la insulina; aun modestas hiperinsulinemias pueden provocar una severa disfunción endotelial e incrementar la síntesis del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) en las células endoteliales y paredes arteriales, lo que trastorna la fibrinolisis de la sangre y predispone a la formación de trombos14. El PAI-1 reduce la actividad del activador de plasminógeno, una proteasa que convierte el plasminógeno en plasmina y esta última disuelve el cóagulo de fibrina.
Dislipidemia.
El SM y la DM afectan adversamente el metabolismo de las lipoproteínas (LP), al disminuir los niveles sanguíneos de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), incrementar las concentraciones séricas de los triglicéridos (TG) y promover la formación de partículas de LP de baja densidad (LDL) más densas, pequeñas y sensibles a la insulina, con un perfil CV más dañino15. Estas anormalidades son más pronunciadas cuando los pacientes presentan un pobre control glicémico16.
En el estado de RI disminuye la acción supresora de la insulina sobre la lipólisis o degradación de los TG almacenados en el tejido adiposo (TA). El incremento de este proceso tiene particular significado en personas con obesidad abdominal o central, que presentan un aumento en la llegada de los ácidos grasos (AG) al hígado por vía portal, donde se utilizan en la síntesis de TG y de las LP de muy baja densidad (VLDL). Al aumento plasmático de las VLDL contribuye una deficiente actividad de la lipasa de lipoproteína (LLP), una enzima del endotelio vascular encargada de la degradación de los TG de las VLDL y de los quilomicrones (transportan TG de la dieta). Esto explica la hipertrigliceridemia que frecuentemente acompaña a la DM y el SM.
Además de los cambios cuantitativos en los valores lipídicos, se producen grandes modificaciones en la composición de las LP. La hipertrigliceridemia favorece que la proteína transferidora de ésteres de colesterol (PTEC), traslade TG a las LDL y las HDL, convirtiéndolas en partículas más densas y pequeñas. Estas LDL tienen un mayor potencial aterógeno gracias a su tendencia a la oxidación y a que provoca una cascada inflamatoria en la pared de los vasos, que le confieren un alto riesgo de desarrollar una ECV17. También, los elevados niveles de TG en la sangre, reducen las concentraciones del PAI-1 y conlleva a un estado procoagulante.
Cambios similares en las HDL (oxidación-glicosilación) trastornan el transporte reverso del colesterol, el principal mecanismo que permite la eliminación del exceso del colesterol de los tejidos y las paredes arteriales y su excreción por la bilis al intestino, lo que se relaciona con el efecto cardioprotector de estas LP y el mayor riesgo de ECV de los pacientes diabéticos, que presentan niveles bajos de HDL18. Las HDL también tienen un efecto antioxidante, que contribuye a su acción beneficiosa sobre la salud CV18.
La adiponectina sintetizada principalmente en el tejido adiposo, parece tener sustanciales efectos anti-inflamatorios, en parte debido a su acción sobre los niveles de las HDL19.
La dislipidemia diabética puede afectar la adhesión y agregación plaquetarias cuando las LP se unen a sitios específicos de las plaquetas, como es el caso de las LDL y las VLDL.
Disfunción endotelial.
El endotelio desempeña múltiples funciones, entre las que se destacan20:
Las principales sustancias vasodilatadoras liberadas por el endotelio son el ON, el factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF), las prostaciclinas (PGI2), la bradiquinina, la serotonina, la histamina y la sustancia P21. También se producen vasoconstrictores endoteliales como la endotelina, la angiotensina II, el tromboxano A2, el ácido araquidónico y la prostaglandina H2 .
El más potente vasodilatador es el ON, formado a partir de la L-arginina por acción de la enzima óxido nítrico sintetasa (NOS). Una vez formado, el ON difunde a través del vaso hacia la CML, donde activa a la enzima guanilato ciclasa, que sintetiza el guanosín monofosfato cíclico (GMPc). El GMPc produce relajación de la fibra lisa y dilata el vaso sanguíneo. Además de su función vasodilatadora, el ON inhibe la agregación plaquetaria, participa en la destrucción de células dañadas o extrañas por los macrófagos, reduce el crecimiento de las CML, bloquea la interacción de los leucocitos y el endotelio y contrarresta los efectos dañinos del anión superóxido.
Diversos factores de riesgo como la hipercolesterolemia, la HTA, el hábito de fumar, la insuficiencia cardíaca y particularmente la DM, favorecen la síntesis de radicales libres de oxígeno y provocan un estrés oxidativo sobre el endotelio, que llevan a disfunción endotelial22.
Los mecanismos más probables de estrés oxidativo en la DM son el incremento de las especies reactivas de oxígeno (ROS) por la autooxidación de la glucosa, la disminución de las concentraciones de antioxidantes y los trastornos en las enzimas antioxidantes 23.
En la DM-2 el estrés oxidativo favorece la producción del anión superóxido y otros radicales libres, lo que reduce la disponibilidad de ON, estimula la expresión de moléculas de adhesión, promueve la unión de los leucocitos al endotelio e induce una respuesta inflamatoria en la pared de los vasos sanguíneos. En esta etapa incipiente de la aterosclerosis, la disfunción endotelial se caracteriza por el predominio de la vasoconstricción-proliferación celular y el depósito de los lípidos de las LDL24.
Inflamación.
La inflamación vascular crónica proporciona un vínculo entre la DM y la aterosclerosis25. En la primera etapa del proceso inflamatorio se activan genes de las CML y del endotelio. De particular importancia es el factor nuclear de la proteína quimotáctica de monocitos NFk-b, un factor de transcripción de numerosas citoquinas proinflamatorias y un intermediario en la estimulación de la molécula de adhesión a la célula vascular, VCAM-1. El factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), el NFk-b y la interleuquina 6 (IL-6) se encuentran permanentemente activados en los monocitos circulantes de los pacientes diabéticos y son responsables del reclutamiento de células inflamatorias en el lecho vascular, que afectan adversamente la función vasodilatadora del endotelio26.
Otro efecto de los monocitos activados es acumularse y desestabilizar la placa ateromatosa. La alteración de la vasorreactividad y el incremento de la infiltración de los macrófagos asociados al estado inflamatorio, aumentan el riesgo de eventos CV e impactan sobre el pronóstico a largo plazo de la población diabética, al liberar enzimas líticas que degradan la placa fibrosa y reducir por apoptosis o muerte celular programada las CML en las paredes de los vasos.
Los pacientes con DM pueden presentar macrófagos particularmente sensibles a los efectos de M-CSF, que incrementa la expresión por los macrófagos del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma (PPARG), reconocido como un importante regulador de la DM y sus complicaciones.
Se ha emitido una hipótesis sobre el papel central de la oxidación en la aterogénesis, con énfasis en la oxidación de los fosfolípidos proinflamatorios de las LDL, que contienen ácido araquidónico, generados en grandes cantidades por las vías de la lipooxigenasa y la mieloperoxidasa y que son reconocidos por el sistema inmune27.
Hipercoagulabilidad.
Las anormalidades de la coagulación juegan un papel significativo en el desarrollo del proceso aterosclerótico en los pacientes con DM y en la formación de trombos en las arterias coronarias28 . La DM se asocia a un incremento de las concentraciones en sangre de algunos factores de la coagulación como el fibrinógeno, la trombina, el factor VIIa y el PAI-1 y a una reducción del activador del plasminógeno tisular (tPA)29.
En la diabetes se genera un estado protrombótico debido fundamentalmente a un incremento vascular de factores de la coagulación, una disminución de la fibrinolisis y a unas plaquetas hiperactivas30, lo que explica parcialmente por qué más del 75 % de la población de diabéticos mueren de complicaciones trombóticas agudas superimpuestas a una aterosclerosis pre-existente.
Aunque los pacientes con DM tienen conteos de plaquetas en el rango normal, estas son característicamente mayores por los trastornos metabólicos. Las grandes plaquetas diabéticas se correlacionan con los receptores de gliproteínas (GP) IIb/IIIa, lo que incrementa la coagulabilidad y las hacen más vulnerables a la activación cuando hay daño endotelial; también se reduce la tromborresistencia de la capa endotelial28.
La función de las plaquetas depende de interacciones de GP de la membranas, que actúan como receptores de proteínas de adhesión y que en su mayoría pertenecen a la familia de las integrinas. Después del daño arterial comienza una cascada de coagulación, que lleva a la formación de trombina. En la primera etapa de esta cascada, las plaquetas se adhieren al sitio de daño en respuesta al reconocimiento de las proteínas de adhesión por receptores específicos. Algunos agonistas como el colágeno, la trombina, el adenosín difosfato (ADP) y la epinefrina activan las plaquetas, al provocar cambios conformacionales de GP Iib/IIIa, lo que permite la unión de los ligandos. Las plaquetas activadas se vuelven receptores para moléculas de adhesión, incluyendo el fibrinógeno y el factor de von Willebrand; ambos con niveles elevados en la DM y la RI, provocan la agregación plaquetaria y la formación de una masa obstructiva de plaquetas, que favorecen la trombosis. En la práctica médica actual se usan con frecuencia los antiagregantes plaquetarios, algunos de ellos novedosos como los inhibidores de GP.
BIBLIOGRAFÍA
Correspondencia: Dr. Pedro Enrique Miguel Soca. Facultad de Ciencias Médicas, ave. Lenin, No. 4, Reparto Lenin, Holguín 80100, Cuba. Correo electrónico: soca@cristal.hlg.sld.cu