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Correo Científico Médico de Holguín 2005;9(3)

 

Trabajo de revisión


Departamento de Ciencias Fisiológicas..Facultad de Ciencias Médicas “Mariana Grajales Coello”. Holguín.

 

Mecanismos moleculares del daño microvascular de la diabetes mellitus.


Molecular mechanisms of the diabetic microvascular disease.

 

Pedro Enrique Miguel Soca1, Alberto Pablo Bahr Valcárcel2, Silvio Niño Escofet2.

 

1 Profesor Instructor de Bioquímica Clínica. Departamento de Ciencias Fisiológicas (DCF). Facultad de Ciencias Médicas (FCM).

2 Profesor Asistente de Bioquímica Clínica. DCF. FCM.

 

RESUMEN

 

Las complicaciones vasculares de la diabetes mellitus están representadas por la macroangiopatía y la microangiopatía. La última afecta los pequeños vasos de la retina, los riñones y los nervios periféricos y causa severos daños a los pacientes afectados. En esta revisión se tratan los mecanismos básicos implicados en la microangiopatía, que comprenden la activación de la proteín quinasa C, la formación de los productos finales de la glicosilación avanzada, la reducción de aldosas y el estrés oxidativo. El conocimiento de estos procesos es importante para el diseño de nuevos fármacos que logren prevenir o retrasar el desarrollo de estas complicaciones.

 

Palabras Clave: Diabetes mellitus. Microangiopatía. Mecanismos moleculares.

 

ABSTRACT

 

The vascular complications of the diabetes mellitus are represented by macroangiopathy and microangiopathy. The latest affecting the small vessels of the retina, the kidneys, and periferal nerves, causing severe damage of affected patients. In this bibliographical revision, the basic mechanisms implicated in diabetic microangiopathy are treated as examples of the protein kinase C activation, advanced glycation end products, the reduction of aldoses and oxidative stress. It is important for the design of new drugs.

 

Key words. Diabetes mellitus. Microangiopathy.  Molecular mechanisms.

 

INTRODUCCIÓN

 

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad endocrino-metabólica debida a una deficiencia absoluta o relativa en la acción de la insulina, que provoca un trastorno en el metabolismo de los glúcidos, los lípidos y las proteínas1. Está alcanzando proporciones epidémicas en todo el mundo, lo que representa un problema de salud por los elevados costos de su tratamiento y el impacto social de sus complicaciones en la calidad de vida de los pacientes afectados2.

Son muy frecuentes las complicaciones macrovasculares y microvasculares de la DM3. La macroangiopatía diabética afecta los vasos sanguíneos de mediano y gran calibre y se manifiesta clínicamente por cardiopatía isquémica (CI), enfermedad cerebrovascular e insuficiencia arterial periférica4.

Las secuelas microvasculares de la DM alteran básicamente a los ojos (retinopatía), a los riñones (nefropatía) y a los nervios periféricos (neuropatía) y constituyen causas muy importantes de insuficiencia renal crónica terminal (IRCT), amputación no traumática de las extremidades y ceguera en personas adultas3,5.

A pesar de los recientes avances en el diagnóstico y el tratamiento de la microangiopatía diabética, sus complicaciones todavía representan un reto para la salud pública, por la elevada morbilidad y mortalidad que produce en los pacientes; de ahí la intensa investigación a que está siendo sometida, con resultados aún modestos6.

En esta revisión se tratan  aspectos actuales sobre los mecanismos básicos implicados en el daño vascular de la microangiopatía de la DM, con énfasis en el papel de la proteín quinasa C (PKC) y la disfunción endotelial. Esto resulta importante para el desarrollo de terapias alternativas más eficaces y tolerables, que permitirán en el futuro prevenir o enlentecer la progresión de estas complicaciones.

 

DESARROLLO

 

TIPOS DE DM.

La DM se divide en dos grandes grupos: DM de tipo 1 (DM-1) y DM de tipo 2 (DM-2). En la mayoría de los casos de DM-1, las células b del páncreas, productoras de insulina, son destruídas por el sistema inmune, aparece en niños y adolescentes de forma abrupta y los pacientes requieren de la hormona para controlar los síntomas. Por el contrario, la DM-2 aparece en personas obesas con síntomas más sutiles, puede controlarse con la dieta, ejercicios físicos y medicamentos  hipoglicemiantes orales, y se caracteriza por un estado de resistencia a la insulina (RI)7.

 

LA HIPERGLICEMIA COMO FACTOR PRIMARIO.

Los pacientes con DM mantienen niveles altos de glucosa en la sangre, considerándose que esta hiperglicemia es el factor patogénico primario que inicia las complicaciones microvasculares , debido a que los pacientes con un buen control metabólico de su glicemia presentan menos complicaciones a largo plazo8-10. Otros factores implicados son los determinantes genéticos de susceptibilidad individual, no bien conocidos, y los factores de riesgo asociados como la hipertensión arterial (HTA), la dislipidemia y la hiperhomocisteinemia que la aceleran11,12.

En la DM descompensada las grandes concentraciones de glucosa dañan las células, en especial las del endotelio. La mayoría de las células se protegen de la hiperglicemia reduciendo la entrada de la glucosa, lo que no ocurre en estas células donde se incrementa marcadamente la concentración intracelular del monosacárido.


Entre los principales mecanismos relacionados con el daño tisular inducido por la hiperglicemia en los pacientes diabéticos se encuentran los siguientes:

  1. Activación de la protein quinasa C (PKC) por el diacilglicerol (DAG)13,14.
  2. Formación de los productos finales de la glicosilación avanzada (AGE)15.
  3. Cambios redox y de la actividad de la aldosa reductasa14.
  4. Incremento de la vía de la hexosamina14.
  5. Estrés oxidativo16.

La ruta  de la hexosamina interviene en la activación de la PKC, la RI y la liberación de citoquinas inflamatorias, es menos conocida y no será desarrollada en este trabajo. Por otra parte, la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) parece ser el vínculo entre la hiperglicemia y la activación de todas estas rutas metabólicas13.

 

FORMACIÓN DE ROS.

La formación de ROS ha recibido mucha atención en la patogenia de la microangiopatía diabética17. Sin embargo, la naturaleza exacta de las fuentes de ROS que inician la disfunción celular en la DM, no se conocen bien. Durante la DM se sobrecargan las vías metabólicas de la glucosa que llevan a la producción de ROS y al estrés oxidativo18. Las proteínas dañadas por el estrés oxidativo reducen su actividad biológica, lo que lleva a pérdida del metabolismo energético, la señalización celular, el transporte de sustancias e iones y en última instancia la muerte celular; también se afectan los lípidos que sufren peroxidación19,20.

Entre los ROS se encuentran radicales, que son átomos o grupos de átomos que presentan electrones no apareados, como el radical superóxido (O-.), el radical hidroxilo (OH.) y el peróxido de hidrógeno (H2O2, no radical). Los ROS son tan reactivos que en grandes cantidades pueden dañar seriamente las células21

La principal fuente de ROS es la cadena respiratoria (CR) mitocondrial  y en menor proporción otras enzimas como la xantina oxidasa22, aunque pueden formarse también por mecanismos no enzimáticos como la exposición a la luz ultravioleta y a las radiaciones ionizantes22.

El primer ROS formado durante la reducción del O2 es el radical superóxido , capaz de producir graves daños a los fosfolípidos de membrana.

Cuando se genera el superóxido en medio acuoso reacciona consigo mismo para producir O2 y peróxido de hidrógeno:

 

2H+ + 2O-.        O2 + H2 O2

 

La subsiguiente reacción del H2 O2 con un metal de transición como el hierro ferroso (Fe+2) forma el radical hidroxilo:

 

Fe2+ + H2 O2      Fe3+ + .OH + OH-

 

El radical hidroxilo, muy reactivo, difunde a corta distancia antes de reaccionar con cualquier molécula que choque con él22. Estos radicales son peligrosos porque pueden iniciar una reacción en cadena autocatalítica.

La hiperglicemia y los AGE incrementan la formación de ROS, que también pueden dañar los ácidos nucleicos por ruptura de la doble cadena y por cambios en la estructura de bases del ADN23,24.

 

 

ELIMINACIÓN DE ROS.

En condiciones normales los mecanismos defensivos de las células minimizan cualquier daño al eliminar los ROS. Las principales defensas enzimáticas contra el estrés oxidativo lo proporcionan las enzimas superóxido dismutasa (SOD), la catalasa y la glutatión peroxidasa20.

La SOD, presente en 3 formas isoenzimáticas, convierte el superóxido en peróxido de hidrógeno25:

 

2 O·¯ + 2H+       H2 O2  + O2

 

Los peroxisomas pueden generar cantidades moderadas de H2 O2 en varias reacciones oxidativas:

 

RH2 + O2       R +  H2 O2

 

La catalasa, una hemoproteína , utiliza el H2 O2 para oxidar otros sustratos:

 

2 H2 O2        2 H2O + O2

 

La glutatión peroxidasa, que contiene selenio, es componente clave en el control de los niveles de peróxido. Esta enzima reduce diferentes sustancias utilizando el glutatión reducido (GSH):

 

2GSH  +  H2 O2     GSSG + 2H2 O

 

En ratas diabéticas puede reducirse la actividad de algunas enzimas como la SOD y la glutatión peroxidasa27.

 

PAPEL DE LA CADENA RESPIRATORIA EN LA FORMACIÓN DE ROS.

En condiciones normales pequeñas cantidades de ROS se forman en la cadena respiratoria (CR), que son eliminados por los mecanismos defensivos antioxidantes21.

Durante la hiperglicemia de la DM descompensada, el exceso de glucosa que penetra en las células endoteliales se degrada por la glicólisis, generando grandes cantidades de nicotinamín-adenín-dinucleótido reducido (NADH). Este NADH pasa desde el citoplasma a la mitocondria, donde es una fuente de electrones para la CR28 y el piruvato obtenido a partir de la glucosa, sufre una descarboxilación oxidativa que lo convierte en acetilcoenzima A (acetil CoA) y NADH. El exceso de acetil CoA se incorpora al ciclo de Krebs, lo que incrementa la formación de equivalentes de reducción en forma de NADH y flavín-adenín-dinucleótido reducido (FADH2).

Ambos cofactores reducidos aportan sus electrones a los transportadores de la CR, que a medida que captan y ceden electrones, utilizan la energía liberada en estas reacciones redox para  bombear activamente protones desde la matriz mitocondrial hacia el espacio intermembranoso y como la membrana mitocondrial interna es impermeable a los mismos, se produce un gradiente electroquímico de protones. Cuando se alcanza determinado voltaje penetran a la matriz mitocondrial los protones, lo que disipa el gradiente y libera energía suficiente para sintetizar ATP por la enzima ATP-sintetasa mitondrial29. Sin embargo, cuando este voltaje se hace muy alto, como ocurre en los estados hiperglicémicos, se paraliza el transporte de electrones y en vez de generar ATP se sintetiza ROS como el radical superóxido. Un factor que puede contribuir a este aumento de voltaje en la CR durante la DM es la disminución de la disponibilidad de óxido nítrico (ON)30.

 

ACTIVACIÓN DE LA PKC.

Las proteín quinasas (PK) son enzimas que modifican covalentemente proteínas cuando unen grupos fosfatos desde el ATP a restos de serina, treonina y tirosina13.

La PK más relacionada con el daño microvascular de la DM es la Proteín quinasa C (PKC), en especial la isoforma beta31. La activación de la PKC, a través del DAG procedente de intermediarios de la vía glicolítica, es una etapa crítica en la ruta que lleva a las complicaciones a largo plazo de los sujetos diabéticos. La PKC activada en la DM incrementa la síntesis de matriz extracelular y citoquinas, favorece la contractilidad, la permeabilidad y la proliferación de células en los vasos, induce la activación de la Fosfolipasa A-2 en el citosol e inhibe a la ATPasa Na+-K+, eventos frecuentemente vistos en pacientes diabéticos y en el estrés oxidativo32.

La unión de un agonista, como hormonas y factores de crecimiento, a su receptor de membrana activa a la proteína G, que a su vez activa a la Fosfolipasa C33. Esta enzima, también localizada en la membrana celular, escinde el fosfatidilinositol 4,5 bisfosfato (PIP2) en dos mensajeros intracelulares: DAG e inositol 1,4,5 trifosfato (IP3). El DAG activa a la PKC, que utiliza calcio (Ca+2) liberado desde el retículo endoplasmático (RE) por acción del IP3. El incremento de la actividad de la PKC incide en la fosforilación de diversas proteínas diana y provoca una respuesta celular.

 

ENDOTELIO Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL.

El endotelio es la capa interna de los vasos sanguíneos que controla las funciones de los vasos y elabora sustancias como el ON, la prostaciclina y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF), que intervienen en la vasodilatación, antagonizan la trombosis, inhiben la proliferación y migración del músculo liso vascular y presentan propiedades antinflamatorias.

Sin embargo, muchos factores de riesgo de enfermedad macrovascular y microvascular producen disfunción o activación endotelial, primera fase del proceso de aterosclerosis34.

En el estado disfuncional, el endotelio elabora sustancias como la angiotensina II, la endotelina y el tromboxano A-2, que participan en la vasoconstricción, agravan la trombosis, activan las plaquetas, producen inflamación y promueven el crecimiento de las fibras musculares lisas de los vasos.

La disfunción endotelial de la DM se produce, de forma independiente, por la hiperglicemia, la resistencia a la insulina (RI), el incremento de los AGE y la dislipidemia24.

 

ÓXIDO NÍTRICO.

El ON derivado del endotelio tiene propiedades protectoras24:


1. Produce vasodilatación, lo que aumenta el flujo de sangre y mejora la elasticidad de los vasos sanguíneos.
2. Tiene un efecto antinflamatorio.
a) Disminuye la actividad del factor de transcripción NF- kappa-beta y la subsiguiente expresión de moléculas de adhesión (acción antiaterógena).
b) Reduce la expresión de mediadores proinflamatorios como la proteína quimotáctica de monocitos (MCP), la interleuquina 6 (IL-6), la IL-8 y el factor estimulante de colonias de macrófagos (MCSF).
3. Previene la trombosis al reducir la adhesión y agregación plaquetarias.
4. Interviene en la detoxificación de ROS. 

Diferentes estímulos como la insulina provocan el traslado de calcio al interior de la célula y su unión con la calmodulina. Esto activa a la enzima óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS), que convierte a la arginina en citrulina y ON. El ON es un gas que difunde desde la célula endotelial a la célula muscular lisa del vaso, donde incrementa la actividad de otra enzima la guanilato ciclasa, encargada de formar guanosín monofosfato cíclico (GMPc)35. El GMPc es un mensajero intracelular que produce la relajación de la fibra muscular lisa, lo que explica la vasodilatación dependiente del ON.

La enzima eNOS produce pequeñas cantidades de anión superóxido en condiciones normales, pero en estados hiperglicémicos como se ve en la DM cambia su actividad catalítica y en vez de sintetizar el ON, produce preferentemente superóxido, radical también producido en grandes cantidades por la CR.

Además, el superóxido reacciona con el ON, en una de las reacciones más rápidas que ocurren en los vasos sanguíneos, para formar peroxinitrito (OONO-), un radical que reduce los efectos beneficiosos del ON y que produce graves daños a las células como la obtención de ATP en la CR y la actividad de la SOD30. Por tanto, la hiperglicemia conlleva a un desbalance entre el ON y el superóxido y a la subsiguiente activación de la PKC.

 

HIPERGLICEMIA Y PKC.

En la hiperglicemia se elevan los niveles celulares de ROS, que inhiben a la enzima gliceraldehído 3 fosfato deshidrogenasa (GAPDH). Esto provoca un incremento de los metabolitos precedentes al bloqueo metabólico como el 3 fosfogliceraldehído y el desplazamiento del equilibrio hacia  formación de la fosfodihidroxiacetona, que es convertida en L-a glicerofosfato por acción de la enzima glicerofosfato deshidrogenasa y posteriormente transformado en DAG, cuyos niveles altos activan la PKC. Este mecanismo parece implicado también en el incremento de la actividad de otras vías metabólicas favorecidas en el daño microvascular de la DM.

 

FORMACIÓN DE AGE.

Los niveles crónicamente elevados de glicemia pueden contribuir al desarrollo de las complicaciones microvasculares de la DM a través de la formación acelerada de los AGE36.

Este mecanismo propone la glicación o glicosilación  no enzimática de grupos amino de las proteínas en el tejido vascular y suero, que altera la estrutura y la función de estas proteínas, un proceso lento asociado con el desarrollo de enfermedad crónica37.

En la DM la síntesis acelerada y la deposición tisular de los AGE puede producir toxicidad directa de la vasculatura al fijarse a proteoglucanos de la superficie de las células endoteliales  y estimular una respuesta inflamatoria, incrementar la permeabilidad vascular, promover la entrada de los monocitos y estimular la proliferación celular en las paredes de los vasos, modificar la estructura de las ácidos nucleicos, producir daño oxidativo con la liberación de ROS, modificar la composición de las LDL, lo  que las hace menos susceptibles a ser eliminadas por sus receptores  e influir en el estado redox de las células endoteliales38-41.

La glicosilación no se limita exclusivamente a las proteínas y afecta otras moléculas como los ácidos nucleicos y los lípidos42.

Los altos niveles de glucosa promueven la glicosilación no enzimática de moléculas de proteínas, un proceso conocido como reacción de Maillard, en honor del químico francés que la descubrió en 1912. Esta reacción se inicia cuando un grupo aldehído o cetónico de un azúcar se condensa con un grupo amino libre en una biomolécula para formar una base de Schiff40. La base de Schiff se transforma en una cetomina estable denominada producto de Amadori, que libera compuestos con carbonilos reactivos. Estos últimos reaccionan con grupos amino libres y aminos de las cadenas laterales de proteínas vecinas para formar complejos irreversibles de agregados y proteínas entrecruzadas, que tienden a acumularse por ser menos susceptibles a los mecanismos de eliminación37.

Los AGE formados fuera de las células se unen a sus receptores (RAGE) en diversas células como células del músculo liso, hepatocitos, macrófagos y  endotelio y provocan una respuesta inflamatoria, que favorece el proceso de aterosclerosis43.

 

VÍA DE LA ALDOSA REDUCTASA.

Los pacientes diabéticos pueden sufrir daño vascular como consecuencia del incremento de la vía del sorbitol por efecto de la glicemia. En algunas células que no requieren de la insulina para captar la glucosa de la sangre como las células de Schwann de los nervios periféricos y las células epiteliales de los cristalinos, la hexosa entra por transporte facilitado de acuerdo con su gradiente de concentración; lo que significa a mayor glicemia mayor entrada de glucosa.

La glucosa dentro de las células se convierte en sorbitol, que posteriormente se metaboliza a fructosa. Ni la fructosa ni el sorbitol salen de la célula con la misma facilidad con que lo hace la glucosa, por lo que tienden a acumularse, en especial en sorbitol44.

Se cree que la acumulación del sorbitol y los cambios redox causados por la oxidación del poliol se asocian a las modificaciones patológicas de los pacientes diabéticos45. La acumulación del sorbitol dentro de las células eleva la osmolaridad y disminuye el mioinositol intracelular, lo que puede interferir  con el metabolismo. En los cristalinos, donde hay un déficit de sorbitol deshidrogenasa, se acumula el sorbitol, creándose un gradiente osmótico con aumento de agua, inflamación de los cristalinos y precipitación de proteínas, que llevan a la formación de cataratas46.

En la primera reacción, catalizada por la aldosa reductasa, la glucosa se transforma en sorbitol con consumo de NADPH y la acumulación de NADP47. Luego la enzima sorbitol deshidrogenasa convierte el sorbitol en fructosa, con la generación de grandes cantidades de NADH. Esto conlleva a un desbalance en la relación NADH/NADPH, a favor del primero. Los altos niveles de NADH incrementan la formación de ROS por la CR mitocondrial y el déficit de NADPH puede afectar vías reductoras como la síntesis de GSH48.

Esta teoría de la reducción de aldosas como causa de daño vascular en sujetos diabéticos se apoya en experimentos con animales, donde la interrupción de esta vía mejora las velocidades de conducción, induce la regeneración de los axones en los nervios periféricos , disminuye la microalbuminuria (signo de daño renal) y corrige los trastornos en la reactividad microvascular49. El uso de inhibidores de la aldosa reductasa en seres humanos no ha tenido los resultados esperados, quizás por la toxicidad de los fármacos empleados.

Actualmente se están ensayando nuevos medicamentos, diseñados para bloquear algunas rutas metabólicas, con mejores resultados como los inhibidores de la PKC.

En resumen, las complicaciones vasculares de la DM son causas importantes de morbilidad, discapacidad y muerte en los pacientes, siendo la hiperglicemia el principal factor patógeno implicado en la microangiopatía diabética, por lo que es importante un buen control de la glicemia para demorar estas complicaciones.

Los mecanismos moleculares propuestos en la afectación de la microcirculación de los sujetos diabéticos son la activación de la PKC, la formación de los AGE, el incremento de la vía de la aldosa reductasa, la vía de la hexosamina y el estrés oxidativo. El conocimiento de los aspectos metabólicos de la microangiopatía diabética está permitiendo el diseño de nuevos fármacos dirigidos específicamente contra los mecanismos probables de daño, conocidos como terapia diana.

 

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Correspondencia: Dr. Pedro Enrique Miguel Soca. FCM, ave. Lenin, No. 4, Reparto Lenin, Holguín 80100, Cuba. e-mail: soca@cristal.hlg.sld.cu

 

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