Trabajo original

 

Hospital Psiquiátrico Provincial de Holguín.

 

Caracterización clínica y genética de la esquizofrenia en descendientes de matrimonios consanguíneos en un área de salud del municipio Holguín.

 

Genetic and clinical characterization of schizophrenia in offspring of consanguine marriages in a health area of Holguin municipality.

 

Lissette González Gutiérrez¹, Mario Torralbas Bláquez¹, Beatriz Marcheco Teruel², Lilia Blanco Caballería³, Miguel V. Liy Isada⁴.

 

¹ Especialista en 1er Grado en Psiquiatría Hospital Psiquiátrico de Holguín.

² Especialista de 1er Grado en Genética Médica del Centro Nacional de Genética Médica.

³ Especialista de 1er Grado en Psiquiatría, Profesora Asistente y Directora Hospital Psiquiátrico de Holguín.

⁴ Especialista en Fisiología Normal y Patológica, Profesor Asistente de la Facultad de Ciencias Médicas.

 

RESUMEN

 

Se realizó una investigación descriptiva y transversal que tuvo como muestra 10 pacientes esquizofrénicos descendientes de matrimonios consanguíneos, cuyo diagnóstico se hizo con la aplicación de la entrevista semiestucturada SCAN, en el área de salud “René Avila” de la ciudad de Holguín. Cada uno de los pacientes se caracterizó desde el punto de vista clínico con los datos obtenidos del SCAN, se exploraron rasgos de la personalidad para observar  probable  asociación con la enfermedad a través de un cuestionario abreviado del Examen Internacional del Trastorno de Personalidad, además se clasificó la enfermedad por la Décima Clasificación de Enfermedades Mentales (CIE-10) y por el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). También se elaboraron los árboles genealógicos  de las familias afectadas y se determinó el cariotipo de cada uno de los  pacientes.  Además, a partir del caso estudiado se analizó el espectro esquizofrénico. Los principales resultados  obtenidos evidencian que los síntomas positivos  predominantes fueron las alucinaciones  auditivas y las ideas delirantes, entre los negativos la pobreza del lenguaje,  la apatía y la anhedonia. La Esquizofrenia Residual y la Paranoide  fueron los tipos  de esquizofrenia más frecuentes con un  40 y 30% respectivamente, la personalidad premórbida predominante fue la esquizoide con un 50%. El patrón de herencia fue poligénico  con predominio del grado de consanguinidad de primos  hermanos,  los resultados de los cariotipos estudiados no mostraron alteraciones morfológicas. El espectro esquizofrénico mostró como patología más frecuente  los trastornos neuróticos y el retraso mental.

 

Palabras clave: esquizofrenia – consanguinidad

 

ABSTRACT

 

A descriptive and transversal research was carried out with a sample of 10 schizophrenia patients offspring of consanguine marriages whose diagnosis was made by applying the semi structured interview SCAN in René Avila health area of Holguin city. Each patient was characterized from the clinical viewpoint with the data obtained from the SCAN, features of their personalities were explored to observe possible association  with the disease by means of an abbreviated questionnaire from the international exam of personality disorders, besides the disease was classified by the Tenth Classification of Mental Disorders  (CIE 10) and the Statistic and Diagnostic Manual of Mental Disorders    ( DSM IV). The genealogical  trees of the affected families were made and the cariotype of each patient was determined. Besides, the schizophrenic spectrum was analyzed from studied case. The main results show predominating positive symptoms were hearing hallucinations and the delirium and among negative ones language poverty, apathy and anhedonia. Paranoid and residual schizophrenia were the most frequent types with 40 and 30% respectively, predominating premórbida personality was schizoid with a 50%. The pattern of inheritance was polygenic with predominance of consanguinity degree in first cousins, the results of the studied cariotype did not show morphological alteration. The schizophrenic spectrum revealed neurotic disorders and mental retard ness as the most frequent  pathologies.

 

Key words: schizophrenia – consanguinity.

 

INTRODUCCIÓN

 

Hoy la psiquiatría se enfrenta a retos importantes que comienzan  con la falta  de definición de las enfermedades. El concepto de esquizofrenia mantiene una provisionalidad que ha determinado que desde su mismo nacimiento se encuentre en crisis.  Así, el progreso de las neurociencias y entre ellas de forma destacada la neuroimagen y la genética  está llevando a una reconceptualización de los trastornos psiquiátricos y en particular de la esquizofrenia(1).

 

Uno de los modelos actuales define la esquizofrenia como una alteración cognitiva presente en todos los pacientes más allá de las distintas formas clínicas. Esta definición, denominada  Dismetría Cognitiva por Andersen (2), sería la consecuencia de una alteración de las conexiones entre las regiones cerebrales responsables de la coordinación y sincronización de las funciones cognitivas (circuito cortico-talámico-cerebelo-cortical). Sin embargo, existe un absoluto convencimiento entre los clínicos de que los diferentes subgrupos de esquizofrenia responden a principios etiológicos distintos; es pues una conceptualización que se fundamenta en un modelo etiológico multifactorial que implicaría un factor genético y factores ambientales (1).

 

La esquizofrenia se encuentra entre las patologías  psiquiátricas  más severas e incapacitantes (3), la prevalencia media  de la enfermedad en la población adulta con independencia de la raza o el país donde se estudie se sitúa en torno al  1%, sin embargo, en estudios de epidemiología genética como los realizados por Gottesman se ha demostrado un aumento del riesgo para desarrollar la enfermedad en las familias de esquizofrénicos con una clara relación entre dicho riesgo y el grado de parentesco (4)(5).

 

La observación de que algunos trastornos mentales como la esquizofrenia y los trastornos bipolares muestran una carga familiar procede de siglos atrás. La investigación genética empezó a interesarse por los trastornos psiquiátricos en la segunda mitad del siglo XX, a partir de diversos estudios epidemiológicos que mostraban la influencia que la herencia tenía en el desarrollo de los trastornos mentales.

 

Desde el punto de vista histórico, desde los tiempos de Mendel los genes eran identificados y analizados mediante la observación de proporciones genotípicas en cruces controlados. Más tarde a lo largo del siglo XX se realizaron  las primeras descripciones sobre la función de algunos genes, a partir de la correlación existente  entre mutaciones específicas y ciertas deficiencias enzimáticas. Por último, a estos conocimientos se sumaron los descubrimientos sobre la naturaleza del ADN y el código genético (6). Estudios de análisis de ligamento sugieren la asociación entre esquizofrenia y marcadores 5, 6, 8 y 22, lo que ha sido confirmado en casos reportados (7).

 

La consanguinidad es el término que se le da a la relación de sangre, parentesco de sangre dado por un antepasado común  (8). Es decir, no se da solamente por la unión de primos hermanos, primos segundos  y otros, se trata de todo nexo existente cuando hay al menos un tatarabuelo común. Algunos autores recogen el alto riesgo de aparición de enfermedades de etiología  multifactorial entre  matrimonios  consanguíneos (9,10).

 

La investigación científica dirigida a la esquizofrenia nos presenta una realidad  asignada por el contraste entre la explosión de recursos complejos para el estudio fisiopatológico, epidemiológico, farmacológico y la pobreza en el terreno de la sicopatología (11), y al conocer que en nuestro país, la provincia  de mayor número de enfermedades neurometabólicas es la nuestra, todas ellas con un patrón de herencia recesivo y uno de los factores que se invocan para explicar este fenómeno es la existencia de un alto grado de consanguinidad, nos hemos propuesto realizar el presente estudio que pretende evaluar el comportamiento clínico genético de la esquizofrenia en descendientes de matrimonios consanguíneos del área de salud René Ávila.

 

MÉTODO

 

Se desarrolló una investigación descriptiva y transversal, para la cual se tomaron como universo a los pacientes esquizofrénicos dispensarizados  de los consultorios del área de salud del policlínico “René Ávila”, y se utilizó como fuente primaria de obtención de datos las historias clínicas de estos pacientes de los consultorios, en el período comprendido entre septiembre 2001 y septiembre 2002; de ellos se seleccionaron 14 pacientes con el diagnóstico presuntivo de esquizofrenia en descendientes de matrimonios consanguíneos, a quienes para su diagnóstico definitivo se le aplicó la entrevista semiestructurada SCAN  validada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como instrumento diagnóstico en neuropsiquiatría, en la que se recoge edad de comienzo, sintomatología, curso de la enfermedad, duración de los episodios psicóticos, síntomas defectuales etc.(12); quedaron solamente con diagnóstico definitivo de esquizofrenia 10 pacientes pertenecientes a  9 familias, al total de ellos  se les recogió el consentimiento informado.

 

A partir del caso índice se analizaron un total de 30 pacientes pertenecientes a las familias estudiadas, comprendidas en el análisis del espectro esquizofrénico, se exploró en estos familiares  la presencia de alguna  enfermedad psiquiátrica.

 

Se conformaron  los árboles genealógicos de las familias afectadas, para lo cual se utilizó el programa Cyrillic a partir de la información dada del caso propósito y de otros miembros de las familias, en visitas realizadas al hogar del paciente y de sus familiares, explicándole a los mismos la importancia de la información para lograr confiabilidad en los datos y lograr ubicar en el árbol las diferentes generaciones y el fenotipo clínico.

 

Además, a estos pacientes se le exploraron  rasgos de la personalidad para conocer cualquier asociación  entre ésta y el desarrollo de la enfermedad,  para ello se utilizó  un cuestionario abreviado del Examen Internacional del Trastorno de Personalidad (IPDE) validado por la  OMS, así como la severidad del fenotipo clínico a través de la Escala de Síntomas Positivos y Negativos(13) imprescindible para clasificar la enfermedad por la CIE-10 y DSM-IV   (14,15).

 

A los casos estudiados se le recogió muestra de sangre  para estudio de cariotipo.(16). Este  se realizó en el Centro Provincial de Genética  ubicado en el Hospital Pediátrico de Holguín.

 

Para el procesamiento de datos se utilizó una microcomputadora Pentium. Los resultados  se presentaron en tablas, utilizándose técnicas de la estadística descriptiva, como la  distribución de frecuencia  y el  método porcentual.

 

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

 

Conociendo los antecedentes de la alta incidencia de los trastornos mentales en descendientes de  matrimonios consanguíneos realizamos una caracterización clínica donde se utilizó un cuestionario para evaluar las manifestaciones de la enfermedad en neuropsiquiatría  que incluye un conjunto de instrumentos destinados a analizar,  medir y clasificar a nuestros pacientes (SCAN),  así como la escala de síntomas positivos / negativos para el diagnóstico de esquizofrenia (13).  Se exploró una variedad de síntomas propios de estos pacientes mostrados en la Tabla 1. Entre los síntomas positivos predominaron los trastornos del pensamiento como los delirios con temas referenciales, de daño, de persecución y de contenido religioso, así como los trastornos perceptuales como las alucinaciones auditivas en tercera persona para un 80 y 100  % respectivamente. En cuanto a la sintomatología negativa encontramos la anhedonia y la pobreza afectiva caracterizada por escaso contacto social  y ausencia de respuesta afectiva,  para un 80  y  70 %  respectivamente.

 

  Tabla 1.   Valoración clínica de los síntomas encontrados en los pacientes en estudio

SÍNTOMAS POSITIVOS PREDOMINANTES	No.	%	SÍNTOMAS NEGATIVOS PREDOMINANTE:	No.	%
Alucinaciones auditivas:      - voces que conversan	10	100	Pobreza del lenguaje	10	100
Trastornos del pensamiento       - disgregaciones	8	80	Anhedonia	8	80
Ideas delirantes       - persecución       - daño       - referencial       - religiosa	6	60	Pobreza  afectiva	7	70

Fuente:  SCAN    Escala de síntomas positivos y negativos

 

Como es conocido, la sintomatología antes descrita ya ha sido referida por los clásicos de la psiquiatría para los pacientes esquizofrénicos (17), lo que coincide con nuestro estudio. Los cuadros delirantes con temas de persecución también han sido recogidos en estudios recientes de esquizofrenia (18).Un estudio realizado con marcadores genéticos donde se ha identificado una subforma de esquizofrenia  en probandos esquizofrénicos altamente anhedónicos con el triple riesgo familiar para padecer esquizofrenia, se encontró además que sus familiares de 1er grado tenían niveles más altos de anhedonia. Un análisis intra familiar  de esta correlación confirmó la naturaleza familiar de la anhedonia, lo que sugiere que la anhedonia es un síntoma para la esquizofrenia (19).

 

El protagonismo ulterior de la sicopatología y el impacto de sus métodos sobre la clínica psiquiátrica fundamentalmente evidentes en las obras de Kurt y de Sheineider, ha sido probablemente en buena parte responsable de una inversión de los tantos y más modernos sistemas clasificatorios, en los que las alucinaciones y el delirio resultan casi indispensable para el diagnóstico de esquizofrenia (14,15).

 

Según las manifestaciones clínicas encontradas en las entrevistas realizadas a los pacientes del estudio utilizando la CIE –10 (14), se hizo el diagnóstico de los subtipos de esquizofrenia y se  clasificaron según se muestra en la Tabla 2, de la siguiente forma: tres esquizofrénicos paranoides, cuatro esquizofrenias residuales, dos con un trastorno esquizoafectivo actual y uno con esquizofrenia  indiferenciada.

 

Tabla 2.   Clasificación de la esquizofrenia en los casos

                     estudiados según la CIE-10.

Clasificación	No. Casos	%
Esquizofrenia residual	4	40
Esquizofrenia  paranoide	3	30
Esquizofrenia indiferenciada	1	10
Trastorno esquizoafectivo	2	20

Fuente:  Historias clínicas   CIE 10

 

En la Tabla 3 se muestran los resultados de la clasificación según el criterio multiaxial de la DSM-IV (15).  Los diagnósticos se comportaron de la siguiente manera: dos pacientes con esquizofrenia paranoide  y retraso mental ligero, cuatro con esquizofrenia residual, un trastorno esquizoafectivo, vitíligo e hipertensión arterial, uno con trastorno esquizoafectivo solamente, uno con esquizofrenia indiferenciada y uno con esquizofrenia paranoide.

 

Tabla 3.    Clasificación de los casos según DSM-IV.

HISTORIA  CLINICA	EJE I Trastornos Clínicos Personalidad	EJE II Trastornos de y R. Mental	EJE III Enfermedad Médica	EJE IV Problemas psicosociales	EJE V Evaluación de Actividad y ambientales                Global
2011661	F20.0 E. Paranoide	--	--	Vivienda Económico	EEAG 30
120632	20.5 E. Residual	--	Miopía	Vivienda Económico	EEAG 70
3001533	F20.0 E. Paranoide	--	--	Económico Apoyo	EEAG 60
3001534	F20.3 E. Indiferenciada	F20.9 R. Mental	--	Vivienda Económico	EEAG 30
2010545	F25 T. Esquizoafectivo	--	HTA Vitíligo	Vivienda Económico	EEAG 63
0601566	F20.5 E. Residual	--	--	Apoyo Económico	EEAG 50
1304747	F20.0 E. Paranoide	F20.9 R. Mental	--	--	EEAG 80
0512428	F20.5 E. Residual	--	--	Ambiente Social y económico	EEAG 70
2205559	F25 T. Esquizoafectivo	--	--	Económico	EEAG 70
11117610	F20.5 E. Residual	--	--	Vivienda Económico	EEAG 60

Fuente:  SCAN, DSM IV                     

 

El uso del sistema multiaxial facilita una evaluación completa y sistemática de los distintos trastornos mentales  y enfermedades médicas, de los problemas psicosociales, ambientales y del nivel de actividad que podrían pasar desapercibidos si el objeto de la evaluación se centrara en el simple  problema objeto de consulta, además,  proporciona un formato adecuado para organizar y comunicar información clínica, para captar la complejidad de las situaciones clínicas  y  para describir la  heterogeneidad de los individuos que presentan el mismo diagnóstico.

 

Como se puede apreciar en la Tabla 3, el eje I recoge el diagnóstico clínico de los pacientes, el eje II recoge solamente los diagnósticos referidos a Retraso Mental y a Trastorno de la Personalidad, en el eje III aparecen las enfermedades médicas que padece el paciente.

 

Como es sabido las enfermedades médicas  pueden relacionarse con los trastornos mentales de diferentes modos. En algunos casos es evidente que la enfermedad médica constituya un factor causal  directo para el desarrollo, o empeoramiento de síntomas mentales cuyos mecanismos son de orden fisiológico. En nuestro estudio varios pacientes presentaron enfermedades médicas asociadas  o no al inicio y empeoramiento de los síntomas nerviosos.

 

El eje IV registra los problemas psicosociales y ambientales que rodean al paciente  psiquiátrico y que pudieran afectar el diagnóstico, tratamiento y pronóstico del trastorno mental, en este estudio los problemas fundamentales se encontraron en las dificultades de la vivienda, en aspectos económicos y el apoyo de la familia.

 

En el caso del eje V se incluye la opinión del clínico acerca del nivel general de actividad del sujeto; esta información es  útil para planear el tratamiento y medir su impacto,  así como su evolución. Se realizó con la escala de evaluación de la actividad global con una puntuación de 0-100 (20). En el caso de nuestros pacientes la cifra media se comportó entre 60 y 70, algo favorable a destacar porque indica que los pacientes presentan grados aceptables de socialización a pesar de las características invalidantes de la enfermedad.

 

Además, teniendo en cuenta los datos recogidos en las entrevistas con un cuestionario abreviado de IPDE (anexo 3), se realizó la caracterización de la personalidad previa de estos pacientes y encontramos una mayor frecuencia de personalidad premórbida esquizoide para un 50% de los casos, un 40% se comportó como paranoide y 10% como tipo impulsivo  (Tabla  4).

 

Tabla 4.   Valoración de la personalidad de los pacientes esquizofrénicos consanguíneos

Personalidad previa	No. Pacientes	%
Esquizoide	5	50
Paranoide	4	40
Histriónico	-
Disocial	-
Inestable      -  Impulsivo      -  Limítrofe	1 -	10
Anacántico	-
Ansioso	-
Dependiente	-
Otros	-
TOTAL	10	100

Fuente:  IPDE, CIE-10

 

Los clásicos de la psiquiatría han descrito  siempre la importancia de los rasgos de personalidad en la aparición de los trastornos mentales,  como elemento a considerar en lo que se refiere a la predisposición a padecerlas. Son conocidos los reportes de estudios en los que se recoge el antecedente de personalidades tanto paranoides, esquizoides, esquizotípicas  y otras menos frecuentes,  sin dejar por ello de tenerlas en cuenta  en la aparición de los trastornos  esquizofrénicos (17), lo que coincide con nuestro estudio.

 

Al analizar las genealogías de los pacientes estudiados de forma general podemos decir que el patrón de herencia para los casos estudiados sugiere una forma poligénica de la enfermedad, con predominio del grado de consanguinidad de  primos hermanos, con una expresividad clínica variable.

 

Los estudios de Genética Molecular en la década  del 80 se dirigieron en un primer momento a identificar un único locus responsable de la enfermedad, siguiendo un patrón de herencia mendeliano. Sin embargo, dicho modelo ha resultado demasiado simple para la naturaleza compleja de la esquizofrenia y su forma de herencia sigue  sin aclararse definitivamente, a pesar de las numerosas evidencias  que apoyan la existencia de un componente genético de susceptibilidad (3).

 

En un estudio en gemelos monocigóticos se observó un riesgo de concordancia de un 60%, lo que sugiere además el riesgo de factores ambientales para desarrollar la enfermedad (21). Otros estudios genéticos en poblaciones de Sudáfrica han demostrado el polimorfismo genético en la esquizofrenia en el gen KCNN3, donde  no se halla un locus responsable específico de la enfermedad (22).

 

Todo esto ha demostrado que en la actualidad en el caso de los trastornos psiquiátricos con componentes genéticos  éste es multifactorial, es decir, deben darse alteraciones en varios genes para obtener un fenotipo patológico (6), lo que  coincide con los hallazgos de nuestro estudio en relación con la transmisión de la enfermedad.

 

Sin embargo, queremos agregar que los resultados conflictivos en múltiples investigaciones sobre esquizofrenia son considerados como indicativos de una herencia  poligénica y heterogénea combinada con varios factores ambientales adversos (4).

 

En nuestro estudio, en los familiares cercanos de las genealogías consanguíneas de esquizofrenia analizamos el comportamiento del espectro esquizofrénico y encontramos varios familiares con trastornos neuróticos que representaron un 33.33%, otros con retraso mental para un 16.66%, depresión unipolar el 6.66% de los casos, y con trastorno bipolar, psicosis agudas, cuadros adictivos el 3.33% de  los mismos  (Tabla 5).

 

Tabla 5.  Valoración del espectro esquizofrénico en las  genealogías de los pacientes esquizofrénicos consanguíneo.

Diagnóstico	No	%
Esquizofrenia	10	33,3
Retraso mental	5	16,6
Trastornos neuróticos	11	36,6
Depresión unipolar	2	6,7
Trastorno bipolar	1	3,4
Adicciones	1	3,4
TOTA	30	100,0

Fuente:  Árbol genealógico. Entrevista médica.

 

En la aplicación del estudio del  cariotipo  a nuestros pacientes no se observaron alteraciones morfológicas cromosómicas, a pesar que se reportan  alteraciones estructurales de los mismos  en  la esquizofrenia, como son la ruptura de uno o más cromosomas y el consecuente desarreglo de los extremos libres.  Entre las principales aberraciones intracromosómicas se encuentran: la deleción o pérdida de un  segmento cromosómico, duplicación, inversiones peri o paracéntricas, cromosomas en anillo  y los isocromas, además de  aberraciones intercromosómicas como inserciones, traslocaciones recíprocas  balanceadas o no y las traslocaciones de tipo Robertsoniano o funciones céntricas  (23).

 

Sin ninguna duda  podemos afirmar que el conocimiento de las bases biológicas de la esquizofrenia no están totalmente definidas  por estudios de  las neurociencias y la genética, siendo además una enfermedad cuya incidencia parece mantenerse constante, con evolución crónica, cuyo curso tiende al deterioro y con un elevado costo socioeconómico.

 

Es importante reconocer que la identificación de los factores genéticos  abriría las puertas para la mejor comprensión de su fisiopatología y su tratamiento, lo que sería la premisa para la prevención de los trastornos mentales, que en el caso que nos ocupa nos orientaría hacia la práctica del consejo genético para prevenir la aparición de trastornos mentales en los matrimonios consanguíneos.

 

BIBLIOGRAFÍA

Correspondencia: Dra. Lissette González Gutiérrez. Edificio 18 Plantas Piso 13 Apto 2 Rpto Nuevo Holguín. Telef.  480124.  Correo electrónico: dpt-inv@cristal.hlg.sld.cu