Disfunción arterial y factores de riesgo coronarios modificables.

Arterial dysfunction and modifiable coronary risk factors.

¹ Especialista de 1er grado en Cardiología. Departamento de investigaciones cardiológicas. Hospital “V.I.Lenin”.
² Especialista de 1er grado en Cardiología. Servicio de Cardiología. Hospital “Guillermo Fernández Vaquero”.
³ Especialista de 1er grado en MGI y Bioestadística y Computación. Hospital “V.I.Lenin”
⁴ Doctor en Ciencias Médicas. Profesor Titular. Especialista de 2do Grado en Cirugía General y Anatomía Humana. FCM ”Mariana Grajales Coello”

RESUMEN

Se realizó un estudio descriptivo, de corte transversal, con el fin de identificar el comportamiento de los principales factores de riesgo coronarios modificables y su relación con la existencia de disfunción arterial mediante el empleo de ultrasonografía de alta resolución y flujometría Doppler en el servicio de cardiología del Hospital Provincial Docente “V.I.Lenin” durante el período comprendido entre Enero / Octubre del año 2000. Se estudiaron 100 pacientes escogidos al azar con al menos uno de estos factores de riesgo coronario en los cuales se determinó el comportamiento de los mismos, concluyéndose que los factores de riesgo cardiovasculares que más inciden en la producción de disfunción arterial son obesidad (exp ß=5), sedentarismo (exp ß=2.29), hábito de fumar (exp ß=3) constituyendo este último un factor tiempo-dependiente (p=0.002) no así dosis-dependiente para producir disfunción arterial. La hipertensión arterial (p=0.01), la Diabetes Mellitus (p=0.04) y el sedentarismo (p=0.02) demostraron una relación estadísticamente significativa en cuanto a la presencia de disfunción endotelial. Con la realización de estos 100 primeros casos se introduce una nueva modalidad de diagnóstico no invasivo en nuestro país.

Palabras claves: disfunción endotelial, óxido nítrico, factores de riesgo coronarios.

ABSTRAC

A transversal descriptive study aimed at identifying the behavior of the main nonmodifiable coronary risk factors and its relationship with the existence of arterial dysfunction throught the use of high resolution ultrasonography and Doppler in the service of cardiology at the provincial teaching V.I.Lenin hospital during January to October 2000. 100 patients chosen at ramdom with at least one of these coronary risk factors were studied observing haw these factors behave. It was concluded that the coronary risk factors with greater incidence in the onset of arterial dysfunction are obesity (exp ß = 5), sedentary living (exp ß = 2.29), smoking (exp = 3) being the latter a time dependent factor (p = 0.002) and not a dose dependent one to cause arterial dysfunction. Arterial hypertension (p = 0.01), diabetes mellitus (p = 0.04) and sedentary living (p = 0.02) show a statistical significance relationship concerning the presence of endothelial dysfunction. With these 100 first cases, a new form of noninvasive diagnosis is introduced in our country.

Keywords: endotelial dysfunction, nitric oxide, coronary risk factors.

INTRODUCCIÓN

El endotelio regula el tono vascular a través de la liberación de agentes vasoactivos que actúan sobre la musculatura lisa vascular. Esta función endotelial está trastornada en ciertas condiciones que incluyen la aterosclerosis, la hipercolesterolemia y otros factores de riesgo coronarios (1).

En pacientes con endotelio disfuncionante, la pérdida de la liberación del Factor Relajante Derivado del Endotelio (EDRF) estimulada por catecolaminas y mediada por flujo permite que el efecto vasoconstrictor de las catecolaminas actúe sin oposición. Esta pérdida de EDRF contribuye a trastornos en la respuesta vasodilatadora de los vasos coronarios de conductancia y resistencia, y por tanto a isquemia miocárdica.

Los métodos de detección de la disfunción endotelial son invasivos y se dificultan para ser repetidos en el tiempo. Recientemente un nuevo método ultrasonográfico no invasivo ha sido ampliamente usado y validado para medir la vasodilatación mediada por flujo en la arteria braquial como sustituto del test de la acetilcolina intracoronario para establecimiento de función endotelial (2). Esto último nos motiva a realizar un estudio de función arterial en pacientes portadores de factores de riesgo coronarios modificables con el fin de establecer la posible relación existente entre ambas condiciones patológicas, a lo cual se añade la posibilidad de comenzar la realización de una nueva técnica diagnóstica en nuestro país.

MÉTODO

Se realizó un estudio descriptivo, de corte transversal, con el fin de identificar el comportamiento de los principales factores de riesgo coronarios modificables relacionados con la existencia de disfunción arterial mediante el empleo de ultrasonografía de alta resolución y flujometría Doppler en el servicio de cardiología del Hospital Provincial Docente “V.I.Lenin” en el período comprendido entre Enero / Octubre del año 2000. De un universo de 6969 pacientes, procedentes de consulta externa de cardiología o de la Unidad de Cuidados Coronarios, se escogió al azar, utilizando el MSA, una muestra de 100 pacientes, dentro de los que cumplieran el siguiente criterio de inclusión: edad mayor de 25 años y presencia de al menos 1 factor de riesgo coronario. Se interrogaron los pacientes y posteriormente se realizó estudio de ultrasonografía vascular de alta resolución y flujometría Doppler sobre la arteria braquial derecha, empleándose un ecocardiógrafo SIEMENS SL 450 con transductor de 7,5 Mhz.

Se midió el diámetro y velocidad media del flujo de la arteria braquial derecha en estado basal y durante los primeros 2 minutos luego de provocar hiperemia reactiva y post administración de 0.5mg de nitroglicerina por vía sublingual. Se estableció como respuesta normal un incremento del diámetro arterial de un 20% con respecto a la medición basal. Se definió como disfunción endotelial cuando no se obtuvo este resultado luego de la hiperemia reactiva (HR), como disfunción no dependiente del endotelio cuando esto sucedió post nitroglicerina (PostNTG) y disfunción mixta (DM) cuando no ocurrió una dilatación normal en ninguno de los dos casos.

Se realizó análisis bivariante a través del test de comparación de proporciones para las variables cualitativas, tomándose como nivel de significación estadística p < 0.05. Las variables cuantitativas se resumieron a través del cálculo de la media y la desviación estándar y se cálculo la t de student para determinar su significación. Se calcularon las probabilidades de enfermar por cada factor de riesgo utilizando la fórmula del cálculo de la probabilidad condicional. Por último se realizó la regresión logística múltiple con el objetivo de controlar las variables confusoras y determinar cuales factores incidieron realmente en la aparición del estado de disfunción arterial en nuestro estudio.

ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS

El estudio de la variable presencia de dislipidemia no demostró una relación directa entre este factor y la disfunción arterial (p>0.05), lo cual no se corresponde con la gran mayoría de los trabajos publicados en la literatura, en los cuales se ha reconocido el mismo muy asociado a este estado patológico. Estudios en humanos han sugerido la existencia de una asociación entre las altas concentraciones de remanente sérico rico en lipoproteínas de baja y muy baja densidad, triglicéridos, colesterol y apolipoproteína E (RLP-C), y la disfunción endotelial de arterias coronarias, e incluso se ha propuesto el RLP-C como marcador de aterosclerosis coronaria en estadíos tempranos no detectables por angiografía (3). Las alteraciones en la reactividad vascular no estaría solamente circunscrita en lo concerniente a la dilatación dependiente del endotelio sino también en relación con la respuesta a la NTG en estos pacientes con factores de riesgo de aterosclerosis (4). Estos estudios han servido de base para ensayos clínicos en los cuales se ha sugerido un efecto beneficioso de la aspirina(5), la atorvastatina la vitamina E (6) el gemfibrozil, la niacina y la colestiramina (7) como vía para revertir la disfunción arterial en este tipo de pacientes.

Los cambios en el porciento de dilatación posthiperemia y postnitroglicerina tampoco mostraron diferencias estadísticamente significativas (p>0.05) (Tabla 1). Estos hallazgos de nuestro estudio consideramos poder atribuirse al poco porciento de casos en los que se tenía evidencia irrefutable del estado de dislipidemia, dentro de un grupo de pacientes con uno o múltiples factores de riesgo para aterosclerosis que pudieron de alguna forma enmascarar la influencia de este factor.

Fuente: Datos del autor. p>0.05

Los pacientes fumadores constituyeron el (36%) de la muestra estudiada, fumaron durante 23±12 años, de ellos 28 (77.7%) lo habían hecho por un período mayor de 20 años, mientras el restante 22,2% (8 pacientes) de 10 a 20 años, en nuestra muestra no existieron fumadores que lo hubiesen hecho por menos de 10 años.

El hábito de fumar como variable aislada no mostró diferencias significativas en cuanto al estado de la función arterial al ser comparados los fumadores con los no fumadores (Tabla 2), hecho atribuible a la influencia que tienen otros factores de riesgo en el grupo no fumador. Sin embargo al controlar las variables confusoras mediante la regresión logística se evidenció tres veces mayor riesgo de portar un estado disfuncionante arterial en aquellos pacientes con este hábito tóxico (Exp ß = 3).

Fuente: Datos del autor. p>0.05

El tiempo fumando constituyó una variable con una relación estadísticamente muy significativa en relación al estado de disfunción endotelial cuando se compararon los fumadores de más de 20 años con los de 10 a 20 años (p = 0.002). Sin embargo una vez portador del estado patológico, la cantidad de cigarrillos no presentó relación con ninguno de los estados de disfunción arterial (p> 0.05).Pudiéndose derivar de este dato la hipótesis de que incluso las mínimas dosis tóxicas del cigarro inducirían daño arterial.

El hábito de fumar constituye el factor de riesgo modificable más importante para la aterosclerosis y la disfunción endotelial es un evento temprano en la aterogénesis. Investigaciones realizadas en adultos jóvenes han demostrado asociación entre este hábito y trastornos de la función arterial dependiente del endotelio. Se ha postulado que esta relación es dosis dependiente y la pérdida de la función endotelial podría ser potencialmente revertida (8). Nuestro estudio sugiere sin embargo que incluso las bajas dosis de los tóxicos del tabaco producen algún tipo de trastorno de la reactividad vascular, por lo que consideramos que los programas de prevención deberán enfocar el problema en evitar por completo el hábito y no solo en disminuir la dosis.

Estos resultados concuerdan con estudios realizados mediante exposiciones agudas a los tóxicos del cigarro en personas sanas, los cuales han encontrado una pérdida transitoria de la función endotelial al fumar las mismas un cigarrillo, habiéndose mantenido la respuesta patológica al menos durante 60 minutos y sin atenuación de esta respuesta en consecutivas exposiciones (9).

Al estudiar el comportamiento de los pacientes en relación al estado de función arterial y presentar hipertensión arterial o no, no aparecen diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (p>0.05). Al analizar comparativamente los porcientos de dilatación que alcanzan estos grupos de estudio se encuentran diferencias estadísticamente significativas en lo referente a la dilatación secundaria a hiperemia reactiva (disfunción endotelial) (p=0.01) (Tabla 3).

Fuente: Datos del autor. p=0.01

En nuestra muestra 58 pacientes (58%) fueron portadores de Hipertensión Arterial (HTA) previamente diagnosticada. Habiendo padecido HTA 15 ± 6 años, de ellos 24 (41,3%) fueron catalogados como hipertensión ligera, 30 (51,7%) como HTA moderada y 4 (6,8%) como HTA severa. La variable tiempo de padecimiento de la hipertensión, y grado de hipertensión no mostraron asociación con algún estado general o particular de disfunción arterial (p>0.05).

Diversos estudios han evidenciado la relación existente entre la hipertensión arterial esencial y el estado de disfunción endotelial (10), demostrándose como factores contribuyentes para este estado entre otros, la inactivación del óxido nítrico derivado del endotelio por radicales libres de oxígeno (11), el potente efecto trófico de la angiotensina II sobre los vasos sanguíneos (12), un trastorno selectivo en la síntesis de óxido nítrico probablemente en relación con un defecto en la vía del fosfatidil-Inositol/ Ca2+ (13) y anormalidades en el proceso de fibrinolisis (14). Derivado de estos estudios se han propuesto la vitamina C (11), el valsartán (12), el candesartán (15), el benazepril (14), la pranidipina, uno de los últimos anticálcicos de larga duración (16), o la coenzima Q (14) como vía para el mejoramiento del estado disfuncional en pacientes con HTA esencial.

En nuestra muestra el 13% de los pacientes fueron diabéticos ( Tipo I ó II), presentando el 100% de ellos algún tipo de disfunción arterial, al analizar estos resultados con el resto de los pacientes de la muestra se encuentran diferencias estadísticamente significativas (p<0.05), coincidiendo estos resultados con los de la literatura revisada (17,18).

Adams y cols (19) en un estudio realizado en 800 pacientes, 105 de ellos diabéticos encuentra una gran asociación entre esta patología y la pérdida de la dilatación no dependiente del endotelio, la muestra de Adams tuvo una edad promedio de 38 ± 17 años ( más joven que la nuestra) lo que nos permite inferir que los estados de disfunción arterial son tempranos en esta patología. Por su parte Hogikyan y cols (20) en un estudio de casos controles ha establecido la pérdida de la función endotelial en pacientes con Diabetes Mellitus Tipo II, independientemente de ser obesos o no, lo que fortalece este factor de riesgo como causal de este estado patológico.

El análisis de los porcientos de dilatación al comparar diabéticos y no diabéticos no muestran en nuestro estudio diferencias significativas (p>0.05), lo cual atribuimos a la gran diversidad de factores de riesgo presentes este segundo grupo (Tabla 4).

Fuente: Datos del autor. p>0.05

Ha sido bien establecido que la insulina circulante puede producir vasodilatación y por ende un incremento del flujo sanguíneo en los lechos vasculares del músculo esquelético. Este efecto ha sido atribuido a un incremento en la síntesis y/o liberación de óxido nítrico (18). Nerup y colaboradores (21) y Corbett, McDaniel (22) y colaboradores han postulado el rol significativo que podría tener sobre la destrucción de las células ß la liberación de óxido nítrico(ON) por la sintetasa de óxido nítrico inducible (iNOS) en los islotes pancreáticos, provocando la aparición de diabetes autoinmune, a este mecanismo estaría unido la acción de citoquinas (Interleukina-1) y de una isoforma de la ciclooxigenasa (COX-2), con la añadida sobreproducción de prostaglandinas proinflamatorias y tromboxano. De esta forma la vía de la L-Arginina estaría involucrada de forma bimodal en la Diabetes Mellitus, dada por un temprano aumento del ON seguido por una deficiencia funcional cuando la enfermedad avanza. (22).

El sedentarismo constituye un factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares, de igual manera el ejercicio físico ha demostrado reducir la mortalidad y morbilidad dependiente de las enfermedades cardiovasculares. En la tabla 5 se muestra el estado de la función arterial en pacientes sedentarios y no sedentarios. El análisis de estos datos globales no muestran significación estadística el comparar ambos grupos de pacientes (p>0.05).

Fuente: Datos del autor. *p<0.05

Sin embargo cuando analizamos los porcientos de dilatación alcanzados luego de la hiperemia reactiva (dilatación dependiente del endotelio) entre los sedentarios y los pacientes que habitualmente realizan ejercicio físico se establece una asociación estadísticamente significativa entre ambas variables (p<0.05), correspondiéndose esto con diversos estudios que han demostrado el efecto beneficioso del ejercicio sobre la función endotelial (23). En nuestra investigación el análisis multivariado mostró que los pacientes sedentarios presentarían un riesgo 2.29 veces mayor que los no sedentarios para padecer algún tipo de disfunción arterial (Exp ß=2.29).

Estudios prospectivos (24) han demostrado en pacientes con evidencia de enfermedad coronaria aterosclerótica progresiva, que el entrenamiento físico durante 4 semanas ha estado asociado con un mejoramiento de la perfusión miocárdica, relacionado con un mejoramiento de la función endotelial de los vasos coronarios epicárdicos y de resistencia.
El 19% de los casos de nuestro estudio fueron obesos, de ellos el 94,7% presentó algún tipo de disfunción arterial. El análisis global de los pacientes obesos y no obesos en cuanto a la presencia de disfunción arterial no muestra valores estadísticamente significativos, comportándose de igual manera los porcientos de dilatación (Tabla 6).

Fuente: Datos del autor. p>0.05

Con el fin de controlar las variables confusoras que estarían influyendo en este resultado, dado el estado actual de conocimientos en cuanto a la relación de la obesidad con las alteraciones de la reactividad vascular, se realizó el análisis de regresión multivariado mediante el cual se obtiene una estrecha relación entre ambos estados, siendo de 5 veces mayor el riesgo de un paciente obeso sobre uno no obeso para padecer algún tipo de trastorno del funcionamiento arterial (Exp ß = 5).

Dado el considerable nivel de riesgo que representa el factor obesidad con respecto a los trastornos de la reactividad vascular y su estrecha relación ya demostrada con el IMA, la Enfermedad Aterosclerótica y la Enfermedad Cerebrovascular consideramos necesario hacer hincapié en la necesidad de acciones profilácticas o secundarias dirigidas a su mejor control y seguimiento, a través del Sistema de Atención Primaria de Salud.

Ya nos hemos acercado al componente crítico que juega el óxido nítrico en el sistema vasodilatador humano y a la capacidad vasodilatadora que presenta la insulina a nivel del flujo esquelético, sin embargo en el paciente obeso estos aspectos tienen características muy particulares. Se necesita cuatro veces más insulina para llevar al doble el flujo sanguíneo de las piernas de un obeso. Esta resistencia al efecto de la insulina es aún mayor en pacientes obesos con Diabetes Mellitus Tipo II. Investigadores de la Unidad de Investigaciones Endocrinas de la Clínica Mayo (Rochester, Minnesota) (25) han postulado recientemente que la capacidad para modular en estos casos parece estar relacionada con un nuevo rol de la insulina. Los ácidos grasos libres (FFA) jugarían un papel regulador en la modulación de la insulina y el óxido nítrico como mediadores de flujo sanguíneo.

El gráfico 1 resume la probabilidad de padecer un estado de disfunción arterial (endotelial, no dependiente del endotelio o mixto) dada la presencia de diferentes factores.

Fuente: Datos del autor

BIBLIOGRAFÍA

 Correspondencia: Delfin Rodríguez Leyva, Coliseo # 146. Holguín 80100. Cuba., E_mail: delfin@cristal.hlg.sld.cu