Profesor Asistente. Especialista de Primer Grado Fisiología Normal y Patológica.

INTRODUCCION

El Asma Bronquial es una enfermedad crónica cuya prevalencia ha ido en aumentoen los últimos años en el mundo entero; presenta características que la hacendiferente a cualquier otra enfermedad respiratoria.

Afecta a ambos sexos y a todas las edades. Cursa con crisis que se desencadenanpor factores diversos (químicos, biológicos, emociones, ejercicio físico, etc).

El Asma Bronquial se puede asociar a otras enfermedades como la Rinitis, Dermatitis, Conjuntivitis, Poliposis Nasal, etc. y puede cursar de forma asintomática durante largos períodos de tiempo- incluso años- o sintomáticos, manifestándose con tos, disnea, sibilancias y opresión torácica; de forma general, los datos que aporta la Historia Clínica con la anamnesis, el examen físico del paciente y la radiografía de tórax son indispensables para el diagnóstico, siendo éste confirmado a través de las pruebas funcionales respiratorias.

El asma ha sido considerada durante años como una enfermedad mortal, sin embargo existió la falsa creencia de que nadie se podía morir de Asma. Es en 1671, que Tomás Willis observó que existía una mortalidad asociada al Asma, en el siglo XIX Oliver Endell Holmes la consideraba como una leve indisposición que facilita la longevidad (1).

En 1900, Osler describe la inflamación de las vías aéreas en asmáticos. En 1960, aumentó la morbimortalidad en E. Unidos, Gran Bretaña, España, Nueva Zelanda y Australia, donde se consideraba que el abuso de los beta agonistas en aereosol era la causa más frecuente. Cardiff y Birmingham sugerían que no era éste el caso, sino que el factor desencadenante de la mortalidad por Asma Bronquial era más bien el fallo en el diagnóstico, la valoración y el tratamiento del paciente asmático. Estos hallazgos se confirmaron posteriormente mediante un estudio de la British Thoracic Society en 1979, que sugería además que el error en los Certificados de defunción era una fuente potencial de inexactitud en los grupos de edad avanzada (2).

En un Congreso Internacional, celebrado en junio de 1985 en el Fogarty International Center, se presentó una revisión más reciente de la prevalencia, hospitalizaciones y mortalidad del asma en los Estados Unidos; encontrando que la morbimortalidad había aumentado, existiendo cerca de 20 millones de asmáticos, de ellos, 5 millones eran niños. El asma no afecta por igual a todos los grupos de población, parece ser más prevalente entre los varones y en sujetos de raza negra.

En nuestro país con la creación en la década del 70 de la Co-misión Nacional de Asma Bronquial se encontró en el año 1987 una prevalencia de 8,33 %.

En la provincia de Holguín en 1995 la incidencia fue de 2355 asmáticos y la prevalencia fue de 37673 pacientes. En 1996 la incidencia fue de 2103 casos y la prevalencia de 43130 casos, lo que demuestra que el Asma Bronquial constituye un problema de salud en nuestra población. Es indudable que el papel del Médico de Familia es fundamental en la dispensarización y acciones de salud en la comunidad así como en centros de tra-bajo, lo cual permite un mejor manejo y control de estos pacientes (3).

En 1996 en un estudio realizado en Veracruz, México sobre prevalencia en Asma se encontró un 34 % de asmáticos en edad pediátrica (4). Es considerada como una de las enfermedades crónicas frecuentes en la niñez con una prevalencia mundial de 11,4 % siendo más frecuente en zonas urbanas que en rurales. En E. Unidos su frecuencia oscila actualmente entre 8-13 % con variaciones geográficas y raciales. A pesar de que se cuenta con escasos reportes se señala que en Guadalajara, Méjico la prevalencia es de 12,8 %. A pesar del aumento en el número y eficacia de los recursos terapéuticos no está clara la causa del incremento de la morbimortalidad del Asma observados en estos países; falta mucho por hacer en cuanto a las estadísticas de prevalencia y mortalidad en los países desarrollados y del tercer mundo con respecto a esta enfermedad.

Rubenstein en 1988 caracterizaba el Asma Bronquial como.. "una enfermedad determinada por el aumento de la respuesta de la tráquea y bronquios a varios estímulos y se manifiesta por un estrechamiento generalizado de las vías respiratorias cuya severidad varía en forma espontánea o como resultado del tratamiento"...

Con el desarrollo de la Inmunología Molecular, la Alergología como Especialidad Clínica y las Neurociencias este concepto se ha ampliado y actualmente el Asma Bronquial se considera como un proceso inflamatorio inmunoquímico-neuro-alérgico-crónico de etiología multifactorial que se expresa por una hiperreactividad bronquial con obstrucción bronquial reversible de modo espontáneo o por medicamentos de las vías aéreas (bronquios finos y medianos) como respuesta a estímulos específicos e inespecíficos.

Existen diferentes formas de clasificar el Asma Bronquial en función de sus características clínicas, el National Heart Lung and blood Institute de E. Unidos la clasifica en leve, moderada o grave (5).

En función de los mecanismos inmunológicos en Asma Extrínseca, Asma Intrínseca y Mixta. El Asma bronquial extrínseca se caracteriza por presentar síntomas relacionados con la exposición a los alergenos ambientales específicos; se inicia antes de los 20 años y se produce por pruebas de provocación bronquial o cutáneas. Por otro lado, el Asma bronquial intrínseca no tiene un alergeno demostrable, los síntomas se provocan o empeoran por infección, ejercicio, estímulos psicológicos, cambios climáticos o ambientales; se inicia en personas mayores de 30 años y se asocia a pólipos nasales, sinusitis, etc.

Características Anatomopatológicas:

Dentro de las características anatomopatológicas podemos encontrar la presencia de infiltración por los eosinófilos de bronquios y tapones mucosos, la descamación de células del epitelio respiratorio (cuerpos de creola), la presencia de cristales de Charcot-Leyden, el mucus puede formar los llamados espirales de Curshmann; existe engrosamiento de la membrana basal, hipertrofia del músculo liso bronquial y edema de tejidos peribronquiales.

En vista de la asociación existente entre Asma y Eosinofilia periférica, en el laboratorio de los Departamentos de Inmunología y Medicina Interna de la Clínica Mayo de los E. Unidos (5) se ha investigado la posibilidad de que la eosinofilia sea un factor celular importante a nivel de la lesión epitelial en el asma. El eosinófilo, descubierto hace más de 104 años por Paul Erhlich es derivado de la médula ósea, de la célula reticular primitiva y de la serie granulocítica junto con los polimorfonucleares neutrófilos y basófilos; su producción está regulada por factores hormonales (corticostiroides) o por factores específicos generados por linfocitos T; el eosinófilo tiene funciones beneficiosas para el organismo por ser una célula fagocítica capaz de ingerir partículas extrañas, micoplasmas, hongos, bacterias, complejos de Ag-Ac, etc., y su actividad es potencializada por fragmentos del Complemento, productos de linfocitos activados, lípidos y vitaminas, así como materiales derivados de las células cebadas, y elaboran prostaglandinas E2 capaces de inhibir a la histamina de los leucocitos; sin embargo se ha demostrado por Gerald y Menchaca (6)(7) que en los gránulos grandes del eosinófilo se encuentran proteínas conocidas como la principal proteína básica PPB ó proteína básica mayor MBP así como la proteína catiónica eosinofílica, responsable de los efectos nocivos del eosinófilo en el paciente susceptible. La PPB constituye la zona central del gránulo del eosinófilo, tiene un PM de 10 000, contiene un 13 % de Arginina que es tóxica para los parásitos incluyendo el Shistosoma Mansoni, la Trichinella Spiralis y el Tripanosoma Cruzi además lesiona células de mamíferos. Estos estudios realizados indicaron que la PPB produce lesiones tisulares en el árbol respiratorio, con lesión de las células epiteliales traqueales y bronquiales con alteración de los movimientos ciliares así como a nivel del parénquima pulmonar.

Por las lesiones en el epitelio respiratorio que produce la PPB indujo a medir sus niveles en el esputo, los resultados resumidos en otras publicaciones mostraron que la elevación de la PPB es un buen marcador de ASMA y se encuentran aumentadas sus concentraciones en las secreciones traqueobronquiales de los pacientes asmáticos.

Por otro lado, se conoce que la PPB provoca daño intravascular en el Síndrome Hipereosinofílico, así como lesión tisular en el Síndrome de Loffer.

La membrana del Eosinófilo también participa de forma importante en la etiopatogenia del Asma bronquial ya que contiene importantes enzimas, como las Lisolecitinasas que espontáneamente forman los cristales de Charcot-Leyden en los tejidos y secresiones; además contiene la fosfolipasa 1 y 2 y numerosos receptores de membrana para la FC de IgG por lo que puede reconocer antígenos también tienen receptores para H1 y H2 así como para IgE y receptores para C3b.

En la membrana del eosinófilo se liberan derivados del ácido araquidónico, producto de su metabolismo por la vía lipoxigenasa que lleva a la producción de Leucotrienos (LTD4 y LTC4), los sulfapéptidos LTS y LTC4 y sus derivados LTD4 y LTE4 los cuales provocan contracción muscular lisa potente y tiene propiedades vasoactivas, se describen más de quince productos derivados de la vía lipoxigenasa a través del eosinófilo. Existen ade-más en la membrana celular del mastocito enzimas como la Adenilciclasa y Guanilciclasa que catalizan la formación del AMPc y el GMPc los cuales influyen en diferentes funciones entre las que figuran la liberación de mediadores para las células sensibilizadas y el proceso contráctil del músculo liso bronquial. La liberación de mediadores inducida por alergenos es potenciada por agentes colinérgicos y la prostaglandina F2á al aumentar el GMPc y por estimulación á adrenérgica que disminuye el AMPc o posiblemente por bloqueo de los receptores de adenosina. En el paciente asmático hay desbalance entre el ATP y el GMP que favorece la liberación de mediadores químicos.

Se describen las llamadas citocinas (8) producidas principalmente por el linfocito capaces de alterar el comportamiento de otras células a través de receptores específicos y tienen gran importancia en la inflamación alérgica en el Asma aunque intervienen en otras enfermedades, en este grupo de mediadores se incluyen las interleuquinas, los interferones y los factores de crecimiento hematopoyético y crecimiento tumoral. La IL5 es una citocina presente en el sitio de la inflamación de los asmáticos y es capaz de regular la función y supervivencia del eosinófilo, comparten estas funciones la IL3 y el GM CSF.

FACTORES DESENCADENANTES DEL ASMA BRONQUIAL:

Existen una serie de mecanismos capaces de desencadenar las crisis asmáticas en pacientes susceptibles, entre ellos se describen los alergenos que constituyen la principal causa y más importante de crisis de asma, estos alergenos son compuestos químicos orgánicos de alto peso molecular y naturaleza proteica que pueden ser inhalados en el caso de pólenes, esporas de hongos, secresiones o caspa de animales, polvo casero o en el puesto de trabajo, también pueden ser inoculados en el caso de inyecciones y picadura de insectos que pueden producir reacciones de hipersensibilidad con alteraciones del parénquima pulmonar; por otra parte existen ciertos alergenos que pueden ser ingeridos a través de los alimentos.

Etiopatogenia:

En el paciente atópico ocurre la sensibilización cuando el alergeno que se pone en contacto con la IgE específica sensibiliza al mastocito en un primer contacto produciéndose la unión de la IgE al alergeno por su porción FAC y al mastocito por su fracción FC.

En un segundo contacto donde ya existen Linfocito B de Memo-ria producto de IgE específica se produce la reacción alérgica y la formación del complejo Ag-Ac que comienza con cambios alostéricos a nivel de la membrana del mastocito produciendo la metilación de los fosfolípidos e induciendo a la apertura de los canales de Ca++ y la entrada de éste al mastocito lo cual favorece a la formación de microtúbulos y a la degranulación del mastocito con la liberación de mediadores preformados como la histamima, enzimas proteolíticas, heparina, factores quimiotácticos, adenosina, etc., mediante el proceso de exocitosis.

Los cambios de la membrana plasmática asociados con la activación de la fosfolipasa A2 permite la liberación del ác. araquidónico que es metabolizado después por las enzimas ciclooxigenasa o lipooxigenasa según el tipo de mastocito. Los productos sintetizados de novo incluyen Prostaglandina A2 y Tromboxano A (vía de la ciclooxigenasa), SRS-A (que es el leucotrieno LTC4 + LTD4) y LTB4 quimiotáctico (vía de la lipooxigenasa).

Todos estos mediadores derivados de los mastocitos ejercen diferentes efectos fisiológicos entre los que se destacan:

- Como agentes quimiotácticos: diversas células pueden ser atraídas hacia el lugar de la activación del mastocito, en particular los eosinófilos, los neutrófilos y los mononucleares incluyendo los linfocitos.

- Como activadores inflamatorios: la histamina produce vasodilatación y permeabilidad vascular, ejerce efecto inflamatorio a través de los receptores H1 y H2 se almacena en los gránulos del mastocito en asociación con la heparina que, en el hombre esta es la amina vasoactiva más importante.

El PAF (factor activador plaquetario) produce microtrombos que conducen a lesión local.

La Triptasa, proteína principal de los mastocitos pulmonares humanos, puede activar directamente al C3, función que es inhibida por la heparina.

También se liberan cininogenasas, que afectan a los vasos sanguíneos pequeños mediante generación de cininas a partir de cininógenos hísticos conduciendo también a la vasodilatación y a la inflamación.

- Actúan como espasmógenos mediante el efecto de la Histamina, las prostaglandinas (PGD2) y los leucotrienos (LTC4, LTD4 produciendo contracción del músculo liso bronquial, edema mucoso y secresión.

Puede resumirse que los efectos principales de los mediadores preformados así como los formados de novo son producir: Broncoespasmo, Edema, e Hipersecresión.

Algunos fármacos pueden bloquear la liberación de los mediadores, ya sea por aumentar los niveles intracelulares de AMPc al estimular los receptores ß por ejemplo: la isoprenalina o por impedir el desdoblamiento del AMPc por la fosfodiesterasa, como la teofilina.

Aunque no se conoce bien el modo de acción del Cromoglicato de Sodio (INTAL) para impedir la liberación de histamina, es posible que inhiba el flujo inicial de entrada de calcio, antígenoinducido.

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BRONCOESPASMO

EDEMA

HIPERSECRECION

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Activación del Mastocito

ASPECTOS FISIOPATOLOGICOS DEL ASMA BRONQUIAL.

Desde hace relativamente pocos años se ha generalizado el criterio de considerar al Asma bronquial como una enfermedad inflamatoria de las vías aéreas.

Se ha postulado la hipótesis de que el engrosamiento de las paredes brronquiales provoca cambios exagerados o hiperreactividad en el músculo liso de pacientes asmáticos (9); por lo tanto la secuencia fisiopatológica de cambios que se operan en esta entidad engloban los siguientes mecanismos:

Broncoespasmo

Edema

Hipersecreción

Disminuye el calibre de las vías respiratorias

Aumenta el volumen residual

Se incrementa la Insuflación Pulmonar ------ Hipoxia

Se producen mecanismos compensadores Est. C. Respirat por estimulación simpática y parasimpática

Hiperventilación

Aumenta el flujo

Dismminuye la Resistencia

PCO2

Perdida de la adaptabilidad pulmonar

Hipocapnia

Contracción de m. respiratorio y fatiga muscular.

Alcalosis  Respiratoria  Transitoria

Liberación de Ac Láctico

ACIDOSIS METABOLICA RESPIRATORIA

Ventilación-Perfusión.

CO2

ACIDOSIS METABOLICA ACIDOSIS RESPIRATORIA

Alteración Funcional Pulmonar

Depresión Miocardio x Hipoxia

Compromiso del Retorno Venoso

Cor Pulmonar Agudo

Hipoxemia Cerebral

Paro Cardiorespiratorio y coma

Muerte

Se han descrito muchas causas desencadenantes de Asma bronquial entre ellos se describe la llamada Teoría de los Neuropéptidos la cual señala que además de la broncoconstricción refleja de las vías colinérgicas clásicas se ha propuesto un mecanismo reflejo en el que participan los nervios no adrenérgicos, no colinérgicos (NANC) que puede ser activado por medio de la estimulación de terminaciones nerviosas amielínicas de fibras tipo C que han sido identificados en las vías respiratorias de humanos. La estimulación de estos nervios puede ocasionar un reflejo axónico con conducción antidrómica a lo largo de las colaterales aferentes dando lugar a la liberación de neuropéptidos tales como Sustancia Q, Neuroquinina A y Neuropéptido Y. Estos agentes poseen un potente efecto para inducir contracción del músculo liso, edema bronquial, exudación de plama e hipersecresión.

Por otro lado existen ciertos medicamentos que pueden desencadenar crisis asmáticas en algunos pacientes en este caso se encuentran la aspirina, antinflamatorios no esteroides como el Ibuprofen, Naproxen, Indometacina, Ac. Fluofenámico los cuales tienen una acción inhibidora sobre la ciclooxigenasa. El uso de antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos, los aereosoles de anestésicos locales producen broncoconstricción, en este último caso, la respuesta es atenuada mediante el uso de anticolinérgicos.

En pacientes cardiópatas, el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina I en II como el Captopril, puede provocar exacerbación del asma, pues la enzima convertidora también degrada la bradiquinina que es un mediador broncoconstrictor (10).

Por otro lado, la utilización de aerosoles broncodiladores puede ocasionar de forma paradógica broncoconstricción, probablemente por el preservo como el Cloruro de Benzalconio y el suero fisiológico que en los primeros minutos de aplicar el aerosol originan un broncoespasmo transitorio. Se ha descrito la aparición de broncoconstricción en pacientes asmáticos por la administración endovenosa de Dipiridamol.

Por otro lado, se han encontrado reacciones respiratorias adversas en pacientes que han utilizado la Nitrofurantoína como antibiotico para infecciones urinarias. Estas alteraciones pueden ser de comienzo temprano o tardío y el síntoma respiratorio más frecuente es la disnea o la tos que forman parte de una reacción de hipersensibilidad multisistémica caracterizada por erupción, fiebre, escalofríos, náuseas y vómitos. Se describe como una reacción de hipersensibilidad pulmonar aguda que causa fibrosis pulmonar o infiltración con cambios marcados de la función pulmonar y finalmente insuficiencia respiratoria (11).

Se describe también como causa de Asma Bronquial el estado llamado Asma Inducida por el ejercicio (12), su causa básica no se conoce aún por completo pero existen factores que pueden desencadenarla como el enfriamiento, la deshidratación que origina cambios en la osmolaridad como son: la contaminación ambiental, alergenos inhalables y la infección. Algunos autores sugieren que la pérdida de agua respiratoria por hiperventilación conduce a una hiperosmolaridad que induce a la liberación de mediadores de los mastocitos pulmonares que causan broncoconstricción por vía refleja vagal. El AIE se define como un incremento transitorio de la hiperreactividad bronquial.

Como consecuencia de una reacción bronquial la que se presenta de 3-8 minutos después de un ejercicio vigoroso capaz de aumentar la frecuencia cardíaca en un 80 % a la previa en reposo se produce una disminución de la función pulmonar después del ejercicio repercutiendo principalmente sobre el VEF1 y el FEM. Si no se diagnostica el AIE puede ocasionar sufrimiento innecesario a los pacientes y ser eliminados de participar en competencias deportivas. Ej: Donald, competidor de natación en Atlanta' 96 el cual fue suspendido de la competencia por presentar un cuadro de Asma inducida por el ejercicio. La intensidad de la misma depende de la duración del ejercicio y del aire inspirado. Si la duración es de 5-8 minutos se producirá una broncoconstricción.

Se ha demostrado además que el ejercicio físico ha sido recomendado por algunos autores como una forma de tratamiento del Asma bronquial, reportándose una reducción del AIE después de un entrenamiento en pacientes asmáticos.

Por otro lado, los estudios epidemiológicos y clínicos han sugerido que existe una relación causal entre las infecciones recurrentes de las vías respiratorias altas y el desarrollo de hiperreactividad de las vías aéreas y alergias respiratorias en niños. Las infecciones virales alteran la inmunoregulación de IgE y tienen una influencia sobre el desarrollo de enfermedades alérgicas. Se propone la hipótesis de que la inflamación de las vías aéreas inducida por virus aumenta la permeabilidad epitelial para Ag y en consecuencia, la probabilidad de sensibilización de IgE y por lo tanto como muchas infecciones respiratorias virales ocasionan daño al epitelio de las vías aéreas. Entre los virus de mayor incidencia encontramos el VSR (Virus Sincitial Respiratorio), el virus de la parainfluenza, Mycoplasma Neumoniae y el Rinovirus (13).

Por otra parte, desde hace algún tiempo se le atribuye a los factores psicológicos un papel importante como mecanismo desencadenante del Asma bronquial. Se describe por algunos autores la hipótesis de que generalmente la ansiedad, el miedo o la excitación nerviosa pueden provocar una hiperventilación de origen psicológico que conduce al enfriamiento de las vías aéreas y a la sequedad de las mismas, así como a la entrada de alergenos y elementos irritantes presentes en el aire, todo lo cual es capaz de producir broncoconstricción en sujetos asmáticos susceptibles. En este sentido, la utilización de técnicas psicoterapéuticas en los pacientes reduce y evita las crisis de asma contribuyendo a la profilaxis de ataques en el curso de la enfermedad; en nuestro medio se realizan estos procederes lográndose una disminución significativa de las crisis asmáticas así como una mayor adaptación de estos pacientes al medio.

Se ha demostrado que existe una relación fuerte entre el grado de asma y la valoración de la enfermedad por la familia, con el tratamiento psicoterapéutico se modifican actitudes negativas ante la enfermedad produciéndose cambios significativos en los asmáticos, por lo que la sobrevaloración de ésta juega un papel muy importante. Se describen además factores de riesgos que desde el punto de vista psicosocial desencadenan las crisis de falta de aire entre los que se encuentran: las características de la personalidad en formación de los asmáticos, la sugestión, las ganancias secundarias, la sobrevaloración de la enfermedad así como las relaciones familiares y escolares inadecuadas (14)(15).

Existen cuadros de falta de aire que se desencadenan en el puesto de trabajo y se debe en parte a la presencia de agentes desencadenantes en el mismo, este es el llamado Asma Ocupacional, se han descrito varios agentes sensibilizantes como causantes de este cuadro que incluyen polvos, maderas, plantas, metales, compuestos químicos, animales de experimentación, materiales de laboratorio, colorantes, medicamentos, etc. La anamnesis del paciente es fundamental en estos casos y las Pruebas Funcionales Respiratorias corroboran el diagnóstico.

El mensaje que encierran los conceptos actuales de la fisiopatologia del Asma bronquial es que intervienen tanto la constricción del músculo liso bronquial como la inflamación bronquial aguda y crónica asociada con la hiperreactividad bronquial.

En años recientes la práctica clínica nos ha demostrado que aunque la terapia con broncodilatadores puede proporcionar un control de los síntomas del Asma, los relajantes del músculo liso bronquial no modulan la inflamación subyacente de las vías respiratorias ni la reactividad de las mismas. El manejo exitoso del Asma bronquial a largo plazo debe tratar todos los aspectos de la fisiopatología de la enfermedad. Por todo ello, deben usarse antinflamatorios profilácticos y broncodilatadores como medicamentos de primera línea en el tratamiento del Asma Bronquial (16).

BILIOGRAFIA:

1.- Stableforth M.B D, Mortalidad por Asma en el Reino Unido. Rev Alergia Méjico 1(1) Ene-Feb, p.26-30, 1987.

2.- Evans R, y Colabs. Recientes observaciones acerca del incremento en la mortalidad y morbilidad del Asma. Rev Allergy Proceedings 1(1) Ene-Feb, p.34-38, 1987.

3.- Zubizarreta Acevedo, A.- El médico de Familia, un paso de avance hacia el control del paciente asmático. Rev Cubana Med Gral Integral 7(2): abr-jun, p.108-111, 1991.

4.- Salgado Gama J, Prevalencia del asma encuesta en una población escolar de Veracruz, México. Rev Alergia México 33(4): jul-ago, p.80-82, 1996.

5.- Colectivo de autores.- Asma. Tratamiento. Boletín Terapéutico Andaluz (Monografías) 12(9): p.7-37, 1996.

6.- Gerald J, Gleich MD, La Anatomía Patológica del Asma con especial énfasis en el papel de los eosinófilos. Rev Alergia México 1(1): Ene-Feb, p.9-12, 1987.

7.- Menchaca Menchaca O, El Eosinófilo. Rev Alergia Méjico 33(4): p.79-87, 1986.

8.- Pérez Martín J, Valor clínico de los receptores, los mediadores y las células en el Asma Bronquial. Rev Alergia Méjico 32(4): Jul-Ago, p.57-59, 1995.

9.- Colectivo de autores. Hiperreactividad de las vias aéreas. Preventia. Aspectos generales de su estudio. Rev Alergia Méjico 33(No.especial),p.22-26, 1996.

10.- Collazo Almirall J, Asma Bronquial. Hechos y controversias. Rev Cubana Med Gral Integral 7(4): Oct-Dic, p.308-327, 1991.

11.- Colectivo de autores. La Nitrofurantoina y el Pulmón. Boletín Oficina Sanitaria Panam 121(1), 1996.

12.- Pérez Martín J, Asma Inducida por el Ejercicio. Rev Alergia Méjico 33(4): Jul-Ago, p.78-80, 1996.

13.- López Pérez G, Colaboradores. Los virus como desencadenantes de crisisasmáticas. Rev Alergia Méjico 30(5), Sept-Oct, p.135-137, 1993.

14.- UNICEF.- Los Niños de las Américas. Metas para el decenio de 1990. p.61-64, 1992.

15.- Rodríguez Arce MA, Caracterización psicosocial y tratamiento psicoterapéutico en grupos con niños asmáticos de 5-15 años en el municipio Holguín, Proyecto de Invest, 1995.

16.- Pérez Martín J, Antinflamatorios en el Asma Bronquial 31(5), Sept-Oct,p.115-120, 1994.