Departamento de Medicina Interna. Hospital Provincial "V. I. Lenin" de Holguín.
José Bedia González1 y Berta María Pereda Escalona1.
1Especialista de 1er. grado en Medicina Interna Hospital General Docente "V.I.Lenin", Holguín.
El descubrimiento de la penicilina produjo una verdadera revolución en la esfera del tratamiento de las enfermedades infecciosas, cuyo pronóstico mejoró notablemente desde entonces.
Actualmente, cuando muchos microorganismos antes sensibles han logrado desarrollar eficientes mecanismos de resistencia a este antibiótico, su utilidad sigue siendo indiscutible en muchas infecciones por gérmenes sensibles.
En determinadas situaciones clínicas, además constituye el tratamiento de elección a pesar de la avalancha de nuevos antimicrobianos que en la actualidad inunda el mercado farmacéutico.
Si bien desde la década de los años 30 se hacía uso de las sulfamidas, la penicilina amplió las posibilidades terapéuticas de estas enfermedades y permitió un tratamiento más seguro y efectivo.
En 1870, Sanderson señaló la acción antibacteriana de un hongo del género Penicillium (1) y en 1896, Ernest Duchesner, entonces estudiante de medicina, logró demostrarla en su trabajo de tesis de grado (2). Ambos señalamientos pasaron inadvertidos, sin embargo, y no fue hasta 1929 que el bacteriólogo inglés Alexander Fleming observó que un hongo de este género producía lisis de células estafilocócicas que sometía a estudio en su laboratorio del St. Mary's Hospital, en Londres. Nombró penicilina a la sustancia responsable de esta acción, que demostró su efecto bactericida frente a numerosos microorganismos (2).
En 1939, Florey y Chain, de la Universidad de Oxford, purificaron la penicilina (1)(2).
Después de descubrirse diversas propiedades físicas, químicas y farmacológicas del nuevo producto y de ensayar su uso en ratones con infecciones streptocócicas experimentales, en 1941 se comenzó a utilizar en humanos con nfecciones por estreptococos y estafilococos (1)(2). Como aún no se había logrado el desarrollo tecnológico necesario para su producción industrial a gran escala, parte del medicamento se recuperaba de la orina de los pacientes que se sometían a tratamiento con el novedoso f rmaco. Pronto se logró, sin embargo, desarrollar de forma significativa el proceso de producción industrial en Peoria, Illinois, Estados Unidos de América, el cual se aceleró aún más durante la Segunda Guerra Mundial, al lograr obtenerse la penicilina a partir de una cepa de Penicillium Chysogenum, m s productiva que la penicillium notatum original. Un mutante de aquel, que se obtuvo mediante la exposición a los rayos X y el cultivo en licor de maíz, aumentó su producción a niveles superiores a los logrados hasta entonces (2).
En 1944 se estableció la unidad internacional de la penicilina, que es la actividad de la misma contenida en 0,6 mcg del estandar básico (2).
Abraham y Chain, en 1945, descubrieron la estructura de la penicilina (1).
El proceso de fermentación de Penicillium chysogenum permitió en la década del 40 la obtención de varias penicilinas, todas menos activas que la penicilina inicial bencilpenicilina o penicilina (G) y, por tanto, carentes de utilidad clínica, pero desde entonces fue evidente que las propiedades farmacológicas y microbiológicas de la molécula de la penicilina podían variar si se modificaba su cadena lateral (3). La adición de un precursor que incorporaba una nueva cadena lateral en el proceso de fermentación permitió la obtención de nuevos miembros de la familia, entre ellos la penicilina V o fenoximetilpenicilina, lograda por Behrens y colaboradores a fines de la década del 40 y cuyas propiedades de absorción oral y estabilidad en medio cido no se considerarían hasta 1954, gracias a los estudios de Brandl y Margreiter (3). Esta fue la primera penicilina semisintética que se introdujo en el mercado (1).
El componente básico de la penicilina, el ácido 6-aminopenicilínico no fue descubierto hasta 1957. Un año después se aisló de forma pura y cristalina y se pudieron obtener nuevos compuestos (3). Las primeras penicilinas que se sintetizaron como derivados del cido 6-aminopenicil nico fueron la feneticilina y la propicilina, ambas con mejor absorción oral que la fenoximetilpenicilina (3).
Muy pronto se conoció que los microorganismos eran capaces de crear mecanismos de resistencia verdaderamente eficientes. Dos miembros del grupo de Oxford, Abraham y Chain, en 1940, reportaron que las células maceradas de E. Coli eran capaces de destruir la penicilina y sospecharon que esta acción se debía a una enzima que llamaron penicilinasa (4) y que, en 1960 Pollock nombró betalactamasa (1).
Su significación clínica no fue evidente hasta la aparición de estafilococos coagulasa-positivo resistentes a la penicilina (5). En 1944, Kirby demostró que algunas cepas de Staphylococcus aureus eran capaces de inactivar la penicilina, evidentemente por la acción de una betalactamasa (4). En la década del 50 se constató un ascenso constante de las cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la penicilina en los hospitales de los Estados Unidos de América y de otros países que, en el momento en que se anunció el aislamiento del ácido 6-aminopenicilínico, constituían mayoría y habían adquirido resistencia no sólo a la penicilina, sino también a la mayor parte de los antibióticos de que se disponía por entonces (3).
La búsqueda de un compuesto eficaz contra tales cepas permitió el desarrollo de la meticilina, que se introdujo en el mercado en 1959, derivado poco activo y sin absorción gastrointestinal. Nuevos compuestos surgieron en la década del 60: nafcilina y las penicilinas del subgrupo isoxalzolil (oxalina, cloxacilina, dicloxacilina y flucoxacilina), las últimas no sólo más activas que la meticilina, sino susceptibles de absorción oral (3).
Por otra parte, en 1961 se introdujo la ampicilina (4), que amplió el espectro de acción de las penicilinas contra los microorganismos gramnegativos.
La primera penicilina antiseudomonas (carbenicilina) apareció en 1967 (3), seguida de la ticarcilina en 1970, más activa contra Pseudomonas aeruginosa que su predecesora.
También en 1970 apareció la amoxicilina, análoga de la ampicilina, pero con mayor grado de absorción gastrointestinal y, quizás por ello, menor tendencia a producir diarreas (3).
A principios de la década del 70 surgió la mecilinama, actualmente conocida como amdinocilina, seguida de prodrogas orales de ésta, de la carbenicilina y de la ampicilina, como resultado del trabajo de búsqueda de drogas con mejor absorción gastrointestinal que sus predecesoras (3). Así surgieron la pivmecilinama, la indanil-carbecilina, la becampicilina, la talampicilina, etc.
La primera ureidopenicilina, la azlocilina, hizo su aparición mediada la década del 70. Poco después surgieron la piperacilina y la mezlocilina, varias veces más activas contra Pseudomonas aeruginosa que las carboxipenicilinas (carbenicilina y ticarcilina) (3).
A principios de la década del 80 surge la temocilina, muy estable frente a las betalactamasas.
El número creciente de gérmenes productores de betalactamasas capaces de inactivar las penicilinas y cefalosporinas motivó la búsqueda de sustancias inhibidoras de estas enzimas que tuvieran aplicación clínica. El descubrimiento de los plásmides y del mecanismo de transferencia por conjugación entre bacilos entéricos gramnegativos alertó sobre la posibilidad de la rápida propagación de las betalactamasas a bacterias que antes no producían estas enzimas; lo que habría de confirmarse años después (4). En la actualidad existen betalactamasas capaces de inactivar las cefalosporinas de tercera generación introducidas en la década del 80 (4).
Una solución al problema de las betalactamasas era encontrar una sustancia que pudiera bloquear o inhibir a las betalactamasas y que combinada con un antibiótico lábil a estas enzimas lo preservara de la destrucción. En 1964, investigadores de los laboratorios Beecham y Hamilton, Miller, Smith y Knox encontraron que la combinación de ampicilina con penicilinas anti estafilocócicas tenía efectos sinérgicos sobre algunas bacterias resistentes a la primera y productoras de betalactamasa. Las penicilinas antiestafilocócicas carecen de acción contra los gérmenes gramnegativos; pero son capaces de inhibir las betalactamasas producidas por ellos (4). Sin embargo, sólo un número relativamente pequeño de betalactamasas de microorganismos gramnegativos podía ser inhibido de esta forma, lo que originó la búsqueda intensa de otros productos, hasta que en 1976 se encontró el primer inhibidor de la betalactamasa con aplicación clínica, en metabolitos de cultivo de Streptomyces clavuligerus ATCC 27064, al que se denominó ácido clavulánico (3,4,6). Sus propiedades farmacológicas permitieron asociarlo a la amoxicilina y a la ticarcilina, lo que mejoró la actividad de las drogas base a los gérmenes resistentes (4).
En 1984 se introdujo el ácido clavulánico en el mercado (1). En 1978, English et al reportaron el efecto de inhibición sobre la betalactamasa de la sulfona del ácido penicilánico (sulbactama), que se utiliza en combinación con la ampicilina y con la cefoperazona (7).
La modificación de la sulfona del ácido penicilánico dió origen a la tazo bactama, más activa que la sulbactama, que se utiliza en combinación con la piperacilina (4).
Recientemente se han descrito varias betalactamasas resistentes a inhibidores en cepas de E. coli aisladas en Francia, Gran Bretaña, España y Grecia.
Algunos autores han reportado que tales enzimas pueden estar presentes hasta en el 20 % de los E. coli aislados en Francia (8).
El desarrollo de esta importante familia de antibióticos se ha detenido, tal vez para siempre, al contrario de otras que mantienen un creciente desarrollo, como es el caso de las cefalosporinas, las quinolonas y los macrólidos.
Quizás, no obstante, el futuro depare nuevos derivados penicilánicos que contribuyan a resolver importantes problemas en el campo de la terapéutica de las enfermedades infecciosas.
BIBLIOGRAFIA:
1.- Parry MF. Penicilinas. Clin Med NA 1987, 71(6): 1159-1178.
2.- Mandel GL, Sande MA. Agentes microbianos: penicilinas cefalosporinas.
En: Gilman, Goodman, Goodman, eds. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Ciudad de La Habana: Editorial Científico-Técnica, 1984: 1106-1139.
3.- Rolinson GN. The influence of 6-aminopenicillanic acid on antibiotic
development. J Atimicrob Chemother 1988, 22: 5-14.
4.- Sutherland R. Development of betalactamase inhibitors. J Reproduct Med 1990, 35 (3 ssupl): 307-312.
5.- Murray BE, Moellering RC. Tipos de resistencia antibiótica y mecanismos correspondientes. Clin Med NA 1978, 62(5): 909-932.
6.- Reading CM, Cole M. Clavulanic acid: a betalactamase inhibiting beta-lactam from Streptomyces clavuligerus. Antimicrob Agents Chemother 1977,11(5): 852-857.
7.- Cole M. á-lactams as á-lactamase inhibitors. Phil Trans R Soc Lond 1980, B 289: 207-223.
8.- Norfmann P, Naas T, Labia R. New trends in enterobacterial á-lactamases. APUA Newsletter 1994, 12(3): 1-4.
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