Trabajo original
Hospital
Universitario Vladimir Ilich Lenin. Holguín. Cuba
Evaluación de
supervivencia de pacientes con cáncer de pulmón tratados con la vacuna de
factor de crecimiento epidérmico
Assessment of Survival in Lung Cancer Patients Treated with Epidermic Growth Factor Vaccine
Pedro Abreu
Rivera 1, Yudith Labrada Betancourt 2, Jorge Luis Sánchez
Escalona 3, Junior Alvares Zaldívar 4
1
Especialista de Segundo Grado en Oncología. Asistente. Hospital Vladimir Ilich
Lenin. Holguín
2
Licenciada en Enfermería. Coordinadora de Ensayos Clínicos. Hospital Vladimir Ilich Lenin. Holguín
3
Licenciado en Enfermería. Coordinador Nacional del Centro Inmunología
Molecular (CIM). Hospital Vladimir Ilich Lenin. Holguín
4
Licenciado em Radio- física Médica.
Instructor. Hospital Vladimir Ilich Lenin. Holguín
RESUMEN
Se realizó un
estudio descriptivo de series de casos en el Centro Oncológico del Hospital
Vladimir Ilich Lenin, desde agosto 2006 hasta agosto 2010. El universo de
estudio estuvo integrado por 137 pacientes diagnosticados con cáncer del pulmón
de células no pequeñas y la muestra constituida por los 41 que cumplieron con
los criterios de inclusión. Utilizamos los métodos teóricos (análisis,
síntesis) y la estadística descriptiva. La edad media de los enfermos fue de 57
años, con predominio del sexo masculino en el 65,9 y el 95,1% eran fumadores. La etapa clínica más frecuente fue lllb con 82,9
y el 56,1% eran carcinomas epidermoide. Los eventos adversos encontrados fueron
ligeros y moderados, además, los pacientes vacunados tuvieron mayor supervivencia (16 meses) con respecto al
grupo de tratamiento convencional, que tuvo 7 meses.
Palabras clave: carcinoma de
pulmón de células no pequeñas, carcinoma epidermoide,
vacuna de factor de crecimiento epidérmico (EGF)
ABSTRACT
A descriptive
study at
Key
words: non- small cells lung carcinoma, epidermoid carcinoma, epidermic
growth factor vaccine
INTRODUCCIÓN
En Cuba, la
incidencia del cáncer muestra una tendencia hacia el incremento. Es la segunda
causa de muerte para todos los grupos de edades, que aumenta su incidencia anual,
es la primera causa de muerte para los grupos de edades entre 15 y 64.
Representa el 21,4% del total de todas las causas de muerte en el país y es la
primera causa de pérdida potencial de año de vida. (1)
Dentro de las
neoplasias, el cáncer de pulmón es el primero en incidencia y en mortalidad. En
el año 2008, se produjeron más de 4500 defunciones como consecuencia de
neoplasias de pulmón en nuestro país (1).
De las
malignidades de pulmón predominan los tumores de células no pequeñas, que
representan entre el 75 y el 80% de los tumores pulmonares. Aproximadamente,
entre el 50 y el 70% de los pacientes se diagnostican con enfermedades con metástasis incurables: etapa III (enfermedad avanzada
loco-regional) o etapa IV (enfermedad con metástasis a distancia). (2,
3,4)
La mediana de
supervivencia de los pacientes diagnosticados con CPCNP en los estadio III-IV,
es de aproximadamente 11 meses (
Los recientes
adelantos en la compresión de señalización celular y su papel crítico en la
génesis del tumor han llevado al desarrollo de
nuevas terapias que pueden ofrecer nuevas esperanzas. En particular, la
superfamilia del receptor del factor de crecimiento epidérmico es un blanco
terapéutico atractivo porque habitualmente se sobre-expresa en las enfermedades
malignas, regula procesos celulares vitales y es un indicador de pronóstico
negativo. Actualmente se evalúan varios inhibidores selectivos de estas
familias de receptores en varios tipos de cáncer (7).
El factor de
crecimiento epidérmico (EGF) es un péptido capaz de estimular in vitro e in
vivo la proliferación celular epitelial y mesenquinal a través de un receptor de la membrana. La
expresión de EGF-R es importante para la regulación del crecimiento en algunos
tipos de tumores. Durante los últimos años el receptor del factor de
crecimiento epidérmico ha sido ampliamente explorado para la terapia anti-cancerígena,
existe una relación entre la expresión de EGF-R y la proliferación celular del
tumor, la metástasis y la resistencia a las radiaciones. (7-8)
El receptor
del factor de crecimiento epidérmico es una glicoproteína de membrana de 170
KDa, cuyo dominio intracelular está asociado a actividad tiroxina quinaza
específica. La activación del EGF-R por sus ligados altera la regulación del
ciclo celular, incrementa la proliferación, bloquea la apoptosis, promueve la
angiogénesis, incrementa la motilidad, la adhesividad y la capacidad invasiva
de las células neoplásicas. Los ligados del EGF-R incluyen al factor de
crecimiento epidérmico, factor transformador de crecimiento alfa, epigen,
epiregulina, betacelulina y el factor de crecimiento epidérmico de unión a
heparina. (9)
Numerosos
estudios han demostrado el incremento del riesgo de padecer de cáncer de pulmón
asociado con mutaciones de líneas germinales en genes que incluyen los del
EGF-R. El número de copias del gen EGF-R
es asociado con el incremento del riesgo de padecer el cáncer de pulmón y se
asocia con los peores pronósticos. Estas evidencias son interpretadas como un
elemento esencial para predecir o correlacionar una sensibilidad incrementada
del tumor al bloqueo de EGF-R y de su señalización, a la vez que propician
formular la hipótesis de que es factible
controlar la enfermedad al bloquear el receptor con anticuerpos específicos,
suprimiéndolo de su ligamento o inhibiendo selectivamente su cascada
intracelular de señalizaciones.
(10,11)
El EGF-R
constituye un complejo molecular de alta especificidad cuya interacción
desencadena importantes mecanismos de regulación de crecimiento celular, capaz
de provocar estimulación sobre el crecimiento de líneas celulares de tumores
dependientes del EGF. Esta vacuna terapéutica tiene un desarrollo desde la
selección de la localización diaria, la manipulación de variables
inmunofarmacológicas, el refinamiento del esquema terapéutico, la combinación
con la quimioterapia, la inmunodominancia de la respuesta inmune y la
existencia de pacientes que responden adecuadamente lo que permite conocer su mecanismo
de acción.
Por todo lo
anterior, se realizó esta investigación con el objetivo general de evaluar la
eficacia de la inmunización con la vacuna EGF respecto al tratamiento de
soporte en pacientes con tumores de pulmón, de células no pequeñas, en estadios
avanzados que hayan finalizado la primera línea de terapia oncoespecífico. Para
ello, fue necesario determinar el comportamiento de esta enfermedad de acuerdo con
la edad y sexo y de otras variables (fumador, etapa clínica y tipos
histológicos); evaluar la toxicidad del preparado vacunal con el EGF mediante
el esquema del tratamiento evaluado; determinar y comparar la supervivencia de
los pacientes con tumores de pulmón de células no pequeñas en estadios
avanzados inmunizados con la vacuna EGF respecto al tratamiento de soporte.
MÉTODOS
Se realizó un
estudio descriptivo de serie de casos en el Centro Oncológico del Hospital
Vladimir Ilich Lenin desde agosto de 2006 hasta agosto de 2010. El universo
estuvo integrado por 137 pacientes diagnosticados con cáncer pulmón células no
pequeñas y la muestra por los 41 que cumplieron con los criterios de inclusión.
Criterios de
inclusión:
-Pacientes con
confirmación histológica o citológica de cáncer del pulmón de células no
pequeñas
-Estadio lllb
o lV
-Pacientes que
posean funcionamiento normal de órganos y de la médula ósea definido por los
siguientes parámetros:
1.
Hemoglobina mayor o menor 9 g/l
2.
Leucocito mayor o igual 3000 ul
3.
Conteo absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500
ul
4.
Conteo de plaquetas mayor o igual a 1000000 ul
5.
Bilirrubina total
dentro de los límites normales
6.
TGP y TGO dentro de los límites normales
7.
Creatinina entre
los límites normales
8.
Expectativa de vida de al menos tres meses
-Capacidad de
comprender el estudio y voluntariedad del paciente, mediante firma del
consentimiento informado
-Al menos
cuatro semanas después de haber
finalizado el tratamiento oncoespecífico de primera línea para su enfermedad
avanzada
-Estado
general (ECOG) 0, 1 o 2
-Respuesta al
tratamiento oncoespecífico de primera línea para su enfermedad avanzada
evaluado según el Recist como respuesta completa, parcial o estabilidad de la
enfermedad
Criterios de
exclusión:
-Pacientes con
historias de alergias atribuidas a compuestos de composición química o biológica
semejantes a la vacuna EGF
-Pacientes
portadores de enfermedades intercurrentes no controladas (incluyó infecciones
activas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho
inestable, arritmia cardíaca y enfermedades psiquiátricas)
-Mujeres
embarazadas o lactando
Los pacientes
del grupo que recibieron la vacuna EGF se les administró un pre-tratamiento con
ciclofosfamida por vía endovenosa a dosis de 200 mlg x m2, tres días
antes de la primera inmunización. Transcurridos las 72 h, los pacientes fueron
inmunizados con el preparado vacunal y reciben 200 mlg de EGF como principio
activo, unido a la proteína transportadora P64K y adyuvancia con montanide ISA
51. La vacuna se administró en cuatro sitios de inoculación, en las dos
regiones deltoídeas y en ambas regiones glúteas, por vía intramuscular.
Esquema de
tratamiento
Pre
tratamiento con ciclofosfamida: día 1(200 mlg X m2)
1ra.
Inmunización: día 4
2da.
Inmunización: día 18
3ra.
Inmunización: día 32
4ta.
Inmunización: día 46
5ta.
Inmunización: día 76 (1 mes después de la última inmunización)
Reinmunización:
se realizó mensualmente a partir del tercer mes, con la misma dosis hasta el
fallecimiento del paciente o hasta que presentó algún criterio de interrupción.
Criterios de
interrupción:
-Enfermedad
intercurrente que impidió continuar con la administración del preparado de la vacuna
- Abandono
voluntario
- Embarazo
- Eventos
adversos serios relacionados con la vacuna
- Estado
general 3 o 4 según ECOG
- Demoras de
más de dos semanas en el tratamiento de la vacuna EGF
- Eventos
adversos: cualquier acontecimiento desfavorable que se presenta en un paciente o sujeto de investigaciones clínicas
al que se le administra un producto farmacéutico y que no tiene necesariamente
relación de causalidad con este tratamiento. Un acontecimiento o evento adverso
puede ser, por tanto cualquier signo desfavorable e inesperado (incluyendo un
hallazgo de laboratorio anormal), síntoma o enfermedad temporalmente asociado
con el uso de un producto, esté o no relacionado con el producto.
Reacción
adversa: cualquier respuesta nociva a un producto, asociada con su uso a
cualquier dosis.
Los eventos
adversos que aparecieron durante el estudio se clasificaron de acuerdo con los
criterios comunes de toxicidad (Commom Toxicity Criteri) CTC. Versión 4.0 del
Instituto Nacional de Cáncer de EUA.
Esta
investigación fue realizada de acuerdo con los cuatro principios éticos
básicos: respeto a autonomía de los
pacientes, la beneficencia, la no maleficencia y la justicia.
Los métodos de
investigación empleados fueron: el histórico-lógico, el análisis y síntesis, inducción-deducción
y del nivel estadístico se utilizaron el porcentaje y el descriptivo para el procesamiento de los
datos obtenidos que permitieron la construcción de tablas y gráficos para su interpretación.
RESULTADOS
Las muestras
más representativas para la edad fueron 15 pacientes que tenían entre 50-59
años y 14 en el grupo entre 60-60 años (tabla I).
Tabla I. Distribución de
pacientes según grupos de edades
|
Grupo de
edades |
Cantidad de
pacientes |
Porcentajes |
|
Menos de 40 |
1 |
2,4 |
|
40-49 |
9 |
21,9 |
|
50-59 |
15 |
36,6 |
|
60-69 |
14 |
34,2 |
|
70 o más |
2 |
4,9 |
|
TOTAL |
41 |
100 |
Fuente: historia clínica
En este
trabajo predominó el sexo masculino con
27 pacientes, mientras el femenino
presentó 14 enfermas (gráfico 1).
Gráfico 1. Distribución de pacientes según sexo
En nuestra
investigación 39 pacientes eran fumadores y 2 pacientes no fumadores (tabla
II).
Tabla II. Distribución de
pacientes según hábito de fumar
|
Habito
de fumar |
pacientes |
Porcentaje |
|
Fumadores |
39 |
95,1 |
|
No
fumadores |
2 |
4,9 |
|
Total |
41 |
100 |
Fuente: historia clínica
En este
estudio encontramos 34 pacientes en etapa lllb y 7 pacientes en la lV (gráfico
2).
Gráfico 2. Distribución de pacientes según etapa
clínica
Según la
clasificación histológica, encontramos 23 pacientes con carcinoma epidermoides, 11 y 7 con carcinoma
de células grande y adenocarcinoma,
respectivamente (gráfico 3).
Gráfico 3. Distribución de pacientes según clasificación
histológica
Al analizar
los pacientes que recibieron al menos una dosis de la vacuna examinamos 11
pacientes con dolor en el sitio de inyección y fue el síntoma adverso más representativo en nuestra investigación
(tabla III).
Tabla III: Distribución de pacientes
según eventos adversos
|
Eventos
adversos |
No. |
Porcentaje |
|
Dolor en el sitio de inyección |
11 |
21,6 |
|
Temblores |
7 |
13,7 |
|
Fiebre |
4 |
7,8 |
|
Escalofríos |
5 |
9,8 |
|
Vómitos |
2 |
3,9 |
|
Hipotensión |
3 |
59 |
|
Hipertensión |
1 |
2,0 |
|
Nauseas |
5 |
9,8 |
|
Dolores articulares |
6 |
11,8 |
|
Enrojecimiento facial |
3 |
5,9 |
|
Sudoración |
4 |
7,8 |
|
TOTAL |
51 |
100 |
Fuente: historia clínica
Los pacientes
vacunados tuvieron una mayor supervivencia (16 meses) con respecto a los
no vacunados (7 meses).
Tabla IV.
Distribución de pacientes según supervivencia
|
Grupo |
Incluidos |
Porcentaje |
Fallecidos |
Porcentaje |
Supervivencia. |
|
Vacuna |
26 |
63,4 |
13 |
50 |
16 meses |
|
Control |
15 |
36,6 |
11 |
73,3 |
7 meses |
Fuente: historia
clínica
DISCUSIÓN
A partir de
los 50 años hay un aumento en la incidencia de esta enfermedad. La edad tiene
el máximo efecto sobre la morbilidad y la mortalidad por enfermedades
oncológicas, esto parece tener como nexo de unión los carcinógenos y el cambio
que se produce en la sensibilidad del organismo hacia ellos, también se debe a
una acumulación de cambios premalignos generados en
un largo período. (12,13)
Algunos autores
han descrito la edad como un síndrome de alteraciones que se van manifestando
con el tiempo en los individuos y cuya modificaciones facilitan el desarrollo
de enfermedades, de esta forma consideran esta etapa de la vida como causa
indirecta de muerte (14). Estos resultados están en correspondencia
con autores como Collins LG et all y Rosti G et all, los cuales plantean que
esta enfermedad en más del 70% de los casos aparecen después de la quinta
década de la vida. (15,16)
Se reflejó una
alta incidencia en el sexo masculino (gráfico 1), algunos autores plantean que
se debe a que los hombres se encuentran más expuestos que las mujeres a
determinados agentes carcinógenos, probados en la etiopatogenia de esta
enfermedad como el tabaquismo y las contaminaciones químicas, industriales y
ambientales. En nuestra investigación 65,9% eran del sexo masculino y 34,1% del
sexo femenino lo cual coincidió con la literatura revisada. (1, 2, 10, 13,
15,16)
La prevalencia
del tabaquismo en Cuba entre los años 2003-2005 fue de 40,8% en el hombre de
30-39 años y de 49% en los de 50 y más edad, de ellos el 76% se iniciaron en
este hábito antes de los 20 años. Se plantea que a medida que una persona lleve
más años fumando se eleva el riesgo, es la causa más común y el 95% de
pacientes con cáncer de pulmón es fumador y ex fumadores. (15, 16,17)
El cáncer de
pulmón (gráfico 2) es el que más vida
cobra anualmente en Cuba y en el resto
del mundo; la evolución natural es corta, lo que unido a las múltiples
formas clínicas en que se puede
presentar a veces es difícil su diagnóstico temprano. La determinación del
estadio es importante en términos de las implicaciones terapéuticas y
pronósticos, pues desempeña una función fundamental en la selección de la
terapia, se basa en una combinación de factores clínicos, clasificación clínica
(es decir, examen físico, estudios imageneológicos y de laboratorios) y factores patológicos (biopsia de ganglios
linfáticos, broncoscopía, mediastinoscopía, etc.). Nuestro trabajo coincidió
con otros investigadores donde plantean que más del 70% se diagnostican en
estadio III y IV (18, 19, 20).
El CPCNP es un
agregado heterogéneo de histología, las más comunes son el epidermoide o
escamoso, el adenocarcionoma y el carcinoma de células grandes a menudo se
clasifican juntas porque los enfoques para el diagnóstico, estadificación,
prognosis y tratamiento son similares.
El carcinoma
epidermoide por lo general comienza cerca de un bronquio central, comúnmente se
ve necrosis y cavitación en el centro del tumor, crece más lentamente; los
adenocarcionomas, por lo general, se originan del tejido pulmonar periférico,
la mayoría están asociados al hábito de fumar, sin embargo, entre aquellos que
nunca han fumado el adenocarcinoma es la forma más frecuente del cáncer de
pulmón.
Los carcinomas
de células grandes son tumores que crecen con rapidez, cercanos a la superficie
del pulmón, con frecuencia son células pobremente diferenciadas y tienden a las
metástasis con rapidez. En la literatura mundial se plantea que el carcinoma de
células escamosas representa cerca del 31%, el adenocarcinoma el 29,4% y el
carcinoma celular grande el 10,7% de todas las formas de cáncer de pulmón,
resultados que no coinciden con esta investigación donde se encontró 56,1% del carcinoma epidermoide, 17,1% del
adenocarcinoma y el 26,8% del carcinoma células grandes. (26, 21,22)
Los eventos
adversos (tabla III) se clasificaron acorde con los grados de toxicidad según
CTC-CAE del NCI (versión 4). Las reacciones adversas que se presentaron, fueron
en grado 1 y 2 por lo que el tratamiento
con vacunas terapéuticas CIMAvax EGF es segura para los pacientes; sólo se
presentaron signos y síntomas leves y en muchos casos de forma locales, lo cual concordó con otros investigadores (23, 24,25).
Los pacientes
portadores de cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas, que recibieron
la vacuna EGF (tabla IV), evidenciaron una tendencia al incremento de
supervivencia en comparación con los sujetos controles. La media de
supervivencia de los pacientes vacunados es igual a 16 meses, mientras que la
de los pacientes sujetos al grupo control fue de 7; estos resultados demostraron
que la actividad de la vacuna EGF incrementó la supervivencia de estos
pacientes, mejoró la calidad de vida y se correlacionó con la respuesta inmune,
estos resultados coincidieron con otros investigadores (23, 24, 25,26).
CONCLUSIONES
-
La edad media de nuestros enfermos fue de 57 años con
prevalencia del sexo masculino y el 95,1% eran fumadores.
-
La etapa clínica lllb fue la más frecuente y los
eventos adversos fueron ligeros y moderados.
-
Los pacientes vacunados tuvieron mayor supervivencia
con respecto al grupo de tratamiento convencional.
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Correspondencia: Dr. Pedro Abreu Rivera
e-mail: pedro.r@hvil.hlg.sld.cu