Universidad
Médica de Holguín “Mariana Grajales Coello”
Clasificación de
obesidad monogénica.
Monogenetic Obesity Classification
Pedro Enrique Miguel Soca1,
Leonor Amanda Cruz Lage2, Mildre María Marrero Hidalgo3,
Leticia Mosqueda Batista4, Luz María Pérez López5
1 Especialista
de Segundo Grado en Bioquímica. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Universidad
Médica de Holguín “Mariana Grajales Coello”
2 Licenciada
en Biología. Profesora Auxiliar de Agentes Biológicos. Departamento de Ciencias
Morfológicas. Universidad
Médica de Holguín “Mariana Grajales Coello”
3 Residente
en Fisiología. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Universidad Médica de Holguín “Mariana
Grajales Coello”
4 Residente de Bioquímica. Departamento de
Ciencias Fisiológicas. Universidad
Médica de Holguín “Mariana Grajales Coello”
5 Profesora Asistente. Licenciada en Enfermería.
Facultad de Enfermería.
RESUMEN
La
obesidad es una enfermedad multifactorial crónica debida a un balance
energético positivo donde los genes juegan un papel predisponente. Se puede
clasificar en obesidad monogénica no síndrómica, monogénica síndrómica y
poligénica. En esta revisión se describió la obesidad monogénica, por su
importancia para la comprensión de los mecanismos moleculares de las formas
frecuentes de obesidad y para el diseño de nuevos fármacos. Se enfatizó en los
aspectos genéticos y moleculares de la obesidad monogénica.
Palabras clave: genes,
obesidad monogénica.
ABSTRACT
Obesity is a chronic multifactorial disease due to energy positive
balance in which genes have a predisposition role. Obesity is classified as nonsyndromic
monogenetic, syndromic monogenetic and polygenetic. In this review paper monogenetic obesity was described due to its
importance to comprehend molecular mechanismsm of the most frequent types of obesity
as well as to design new drugs.
Key words: genes, monogenetic obesity.
INTRODUCCIÓN
La obesidad se ha convertido en un serio problema de salud a nivel
mundial por su estrecha vinculación con las principales causas de morbilidad y mortalidad
en países industrializados y en vías de desarrollo 1. Esta
enfermedad es un complejo trastorno metabólico que se asocia frecuentemente con
la diabetes mellitus tipo 2 (DM-2), la hipertensión (HTA), las enfermedades
coronarias, la trombosis, las dislipidemias, los cálculos biliares, la
esteatosis hepática, la apnea del sueño, las disfunciones endometriales y el
cáncer 2.
La
obesidad se expresa fenotípicamente de forma muy heterogénea, con mecanismos
moleculares muy diversos 3. Se reconoce el rol de los factores
ambientales, de conductas y socioeconómicos en las personas con diferentes
susceptibilidades 3. La evidencia científica indica que los factores
genéticos están involucrados en el desarrollo de obesidad en aproximadamente 30%
a 40% de los casos, no solo en las formas monogénicas, sino también en la
obesidad común 4. Desafortunadamente, aunque se ha incrementado en
los últimos años su conocimiento genético, el control genético de las formas
comunes de obesidad en el humano no se comprende bien 4.
En la
actualidad, la contribución de los factores genéticos a este padecimiento se
puede resumir en 3:
-Las
mutaciones simples contribuyen al desarrollo de la obesidad monogénica, de
inicio en la niñez, de carácter severo y raras.
-Algunas
variantes genéticas interactúan con un medio de alto riesgo en la obesidad
común; es decir, la obesidad poligénica. En estos casos, cada gen de
susceptibilidad sólo tendría un pequeño efecto sobre el peso corporal y su
contribución es significativa cuando existen factores ambientales
predisponentes para su expresión fenotípica como la alimentación excesiva y la
reducción de la actividad física.
Estos
conocimientos son importantes para el diseño y producción de nuevos fármacos
contra la obesidad, muchos en etapas iniciales de desarrollo 5. Con
los descriptores obesity y genes se encontraron 634 referencias arbitradas a
texto completo publicadas en la base de datos EBSCO. En esta revisión se hizo
hincapié en la obesidad monogénica, un tópico relativamente poco tratado en la
literatura científica. Se describirán los aspectos moleculares y genéticos de
las dos variantes de obesidad monogénica, no sindrómica y sindrómica.
DESARROLLO
Clases
de obesidad
La
obesidad es una condición heterogénea multifactorial provocada por alteraciones
de varios genes, donde cada uno tiene un efecto aditivo y parcial. El patrón de
herencia es complejo y los factores ambientales juegan un importante papel en
promover o demorar su desarrollo 6. La identificación de la
susceptibilidad a los genes y sus variantes requiere diversos enfoques
metodológicos 6.
Se
clasifica en tres categorías principales de acuerdo con su etiología genética:
monogénica, sindrómica y poligénica 7. La identificación de sus
causas genéticas con probabilidad proveerá las bases para el desarrollo de
nuevos agentes terapéuticos y para la prevención personalizada de esta
condición 6.
La
genética de la enfermedad es compleja y varía desde los modelos de obesidad
monogénica y sindrómica hasta las formas multifactoriales y poligénicas más
frecuentes 8. La originada en un gen único
disfuncional (obesidad monogénica) representa un pequeño número de casos
severos, que aparecen en la niñez y se acompañan de diferentes trastornos
neuroendocrinos, del desarrollo y la conducta. Hasta ahora, los genes
implicados en la obesidad monogénica son de la leptina, el receptor de leptina,
pro-opiomelanocortina (POMC) y
receptor 4 de melanocortina (MC4R), con
papeles centrales en la vía hipotalámica melanocortina/leptina y en la
regulación de la homeostasis normal de energía en humanos. Estos genes obedecen
las clásicas leyes de Mendel y se han identificado en alrededor de 200 casos 7.
La
obesidad relacionada con MC4R es el
más frecuente tipo de obesidad monogénica severa de la niñez y de inicio
precoz. Estos niños se caracterizan por un incremento de talla, del peso
corporal, el índice de masa corporal (IMC), de la masa magra y de la masa grasa,
así como un incremento significativo de la densidad mineral ósea. Se considera
que el acelerado crecimiento lineal es consecuencia de una hiperinsulinemia
precoz 7.
Las alteraciones causadas por genes mutantes únicos muestran cuatro patrones
simples mendelianos de herencia: autosómica dominante, autosómica recesiva,
ligada a X dominante y ligada a X recesiva. Los rasgos o caracteres dominantes
se expresan en el heterocigoto, homocigoto o hemicigoto y los rasgos recesivos
se expresan en homocigotos, pero son silenciosos en el heterocigoto 9.
Formas
monogénicas de obesidad
Las
mutaciones de genes que codifican proteínas con probables papeles en la
regulación del apetito son responsables de trastornos mendelianos, en los
cuales la obesidad es el más evidente fenotipo. El esclarecimiento de las
causas de algunas de estas formas de obesidad monogénica se ha beneficiado con
la clonación de una serie de genes de la obesidad, entre los que se destacan
los que codifican a la leptina, el receptor de la leptina (LEPR), la
carboxipeptidasa E (responsable del procesamiento de intermediarios
prohormonales como la proinsulina) y la proteína agouti 10.
La
manipulación genética también ha establecido el papel regulador vital de
moléculas como el receptor de melanocortina 4 (MC4R), importante en la ruta de
la melanocortina. Estos descubrimientos continuaron con la identificación de
formas raras monogénicas recesivas de obesidad en seres humanos, provocadas por
mutaciones en los genes que codifican la leptina, LEPR, prohormona convertasa
1(una endopeptidasa involucrada en el procesamiento de prohormonas como
insulina y POMC) y POMC, los que en
su conjunto provocan un fenotipo con excesiva ingesta de alimentos en relación
con el gasto de energía 10.
El rol
clave de la leptina en algunas formas monogénicas de obesidad se sustenta en el
efecto del reemplazo de leptina en un niño obeso con deficiencia congénita de la
hormona, a quién la administración de la leptina le revertió la obesidad. La
resistencia a la leptina puede ser una importante causa neuroquímica de
obesidad, los niveles elevados de esta hormona se correlacionan con la ganancia
de peso durante periodos largos de tiempo 11.
En
contraste, las formas autonómicas dominantes más frecuentes de obesidad se
producen por mutaciones del gen que codifica a MC4R 10. La
deficiencia de MC4R representa la
causa más común de obesidad monogénica, presente en 1–6% de sujetos obesos, con
prevalencia de casos severos y de inicio precoz 12. En niños, las
mutaciones de este gen se correlacionan con el grado de obesidad y la
hiperfagia, pero desaparece en portadores adultos, indistinguibles
fenotípicamente de los portadores no obesos.
La
característica sensación de hambre intensa durante la niñez en los pacientes
con deficiencia de MC4R se atenúa en
la adolescencia y los niveles de hiperinsulinemia se vuelven menos marcados. Es
interesante que los ratones deficientes de MC4R
no son hiperfágicos cuando se alimentan con dietas bajas en grasas, mientras
que la hiperfagia se observa cuando se introducen dietas ricas en lípidos, lo
que indica que se producen interacciones genes-ambiente 10. Aunque
difíciles de evaluar en humanos, estos efectos ambientales sobre los genes
involucrados en el control de la ingestión de alimentos, podrían explicar el
incremento de la obesidad infantil observada en los últimos años 13.
La deleción de MC4R en el genoma de
ratones produce obesidad de inicio en la adultez, hiperfagia, y dificultades en
la reproducción. El ejercicio voluntario demora la aparición de la obesidad
monogénica en roedores 13. Con la tecnología del DNA se han podido
identificar una serie de obesidades de tipo monogénico en animales de
experimentación 14.
Los
mecanismos responsables del exceso de acumulación de grasa en estas formas de
obesidad son desconocidos, aunque se sabe que comparten algunos hechos fisiopatológicos
semejantes a las formas genéticas de obesidad en ratones. Se desconocen cuáles
son los genes importantes en las formas comunes de obesidad 14. En
la séptima revisión del mapa de la obesidad humana se han publicado 47 casos de
obesidad monogénica, 24 casos de alteraciones mendelianas y 115 loci diferentes
susceptibles de estar implicados en la obesidad de carácter poligénico; el mapa
de la obesidad indica que, excepto en el cromosoma Y, en todos los cromosomas
hay genes candidatos potenciales 14. Los loci de estos genes están
parcialmente identificados pero se desconocen las mutaciones y los
polimorfismos causantes de obesidad.
Los
genes implicados en la regulación transcripcional de los adipocitos y en las
vías metabólicas de lipogénesis y lipólisis, así como los genes que codifican
proteínas implicadas en la síntesis de numerosas hormonas y en la transducción
de señales hormonales relacionadas con estas vías, son genes candidatos
implicados en la obesidad. Es de interés hacer notar que algunos genes
candidatos implicados en la etiología de la obesidad, presentes en los
cromosomas 2, 10, 11 y 20, están cercanos a los genes de la leptina y
pro-opiomelanocortina, la proteína agouti, el factor de transcripción CEBP
(proteína de unión a la secuencia CAAT) - un gen relacionado con la
diferenciación del tejido adiposo- y la adenosina desaminasa 14.
En la obesidad
intervienen varios genes que, en combinación con el medio ambiente, dan lugar a
la aparición de obesidad. Es decir, esta patología en la mayoría de los casos
es una enfermedad poligénica en la que varios polimorfismos genéticos, a través
de la interacción con el medio, dan lugar a un depósito excesivo de grasa
corporal 14. Por tanto, es muy probable que no exista un solo tipo
de obesidad sino varios genotipos con fenotipos similares. Entre los genes
implicados en la etiología de la obesidad se encuentran genes metabólicos,
genes que codifican para péptidos que controlan las señales de hambre y
saciedad, genes reguladores del gasto energético y genes reguladores del
crecimiento y diferenciación de los adipocitos 14.
Hasta
el presente, se han descrito menos de 200 casos de obesidad humana debidas a
mutaciones simples de genes, aunque es probable que el número de casos se
incremente sustancialmente: lepr, pomc, psck1, sim1, crhr2, lep, crhr1, mc4r,
mc3r, y gpr24 15. La pesquisa genética de obesidad se ha concentrado
en la identificación de mutaciones de genes específicos en personas severamente
obesas, con las mayores tasas de éxitos en casos con inicio precoz 15.
Además, se conocen 48 loci relacionados con síndromes mendelianos en la
obesidad humana, cuando una de las manifestaciones clínicas se han mapeado en
una región específica, con la identificación de los genes causales o fuertes
candidatos que representan, al menos, el 5 % de los casos de obesidad, aunque
su importancia con probabilidad se incrementará con el desarrollo de mejores programas de pesquisaje 15.
Los
individuos afectados con síndromes de obesidad mendeliana o trastornos simples
de genes, representan sólo una pequeña fracción de la población de obesos y no
puede explicar la magnitud de este problema. La obesidad es un fenotipo
complejo multifactorial, cuya variación interindividual depende de la acción de
múltiples genes y factores ambientales 15.
Obesidad no sindrómica
La obesidad monogénica no sindrómica se produce por alteraciones de genes simples,
pero a diferencia de la sindrómica no produce fenotipos característicos. La
prevalencia de obesidad se debe a cambios en la exposición a factores
ambientales, una reducción de la actividad física y al incremento en la
disponibilidad y una disminución de los
costos de los alimentos 16. Los estudios genéticos revelaron que las
mutaciones pueden llevar a la obesidad en los seres humanos y que los genes
influyen en la conducta alimentaria de la especie 16. Un estudio en gemelos idénticos demostró
que las diferencias genéticas contribuyen a la heterogeneidad de respuesta al
exceso de ingesta calórica 17.
La
regulación del peso corporal en los seres humanos se ha comprendido mejor con
estudios de modelos monogénicos de obesidad en roedores. La mayoría de los
genes causantes de obesidad en estos animales presentan contrapartes en humanos
con similares fisiologías moleculares. Los más recientes avances en la
comprensión del control de la adiposidad se basan en la identificación de los
genes y sus vías metabólicas, dilucidadas en experimentos 17.
Además, con la excepción de las mutaciones de MC4R, los humanos con otras formas monogénicas de obesidad no
sindrómica se identificaron después de definir un subfenotipo específico (alta
o baja leptina, hiperproinsulinemia, hipocortisolemia, e inusual pigmentación
de pelo y piel), que implica un defecto en una vía metabólica particular. Esta
experiencia subestima la necesidad de colectar datos de subfenotipos para
determinar las bases genéticas de este tipo de obesidad. También, se producen
efectos dependientes de los genes en los heterocigotos, que presentan un
fenotipo intermedio, menos severo que en los homocigotos y las interacciones de
diferentes genes con la misma vía metabólica 18. Por tanto, es posible que las diferencias
cuantitativas en la expresión o función de estos genes, solos o combinados,
podrían subyacer en las formas más comunes y complejas de obesidad humana.
Los estudios, tanto en humanos como en animales proporcionan fuertes
evidencias de que los alelos naturales tienen un importante influencia en las
respuestas al ejercicio y la dieta, aunque se conoce poco sobre la contribución
de los genes, la dieta y el ejercicio sobre el riesgo de obesidad en seres
humanos 19. En la tabla I se resumen algunos genes implicados en la
obesidad.
Tabla I:
Algunos genes asociados con la obesidad
|
Genes |
Nombre
del gen |
Localización |
|
ACDC |
Adiponectina |
3q27 |
|
ADRA2A |
Receptor adrenérgico α-2A |
10q24–q26 |
|
ADRA2B |
Receptor adrenérgico α-2B |
2p13–q13 |
|
ADRB1 |
Receptor adrenérgico β-1 |
10q24–q26 |
|
ADRB2 |
Receptor
adrenérgico β-2 |
5q31–q32 |
|
ADRB3 |
Receptor adrenérgico β-3 |
8p12–p11.2 |
|
LEP |
Leptina |
7q31.3 |
|
LEPR |
Receptor de leptina |
1p31 |
|
NR3C1 |
Subfamilia
3 del receptor nuclear, grupo C, miembro 1 |
5q31 |
|
PPAR γ |
Peroxisome proliferative activated receptor γ |
3p25 |
|
UCP1 |
Proteína desacopladora 1 |
4q28–q31 |
|
UCP2 |
Proteína desacopladora 2 |
11q13 |
|
UCP3 |
Proteína desacopladora 3 |
11q13 |
Obesidad
sindrómica
Existen
aproximadamente 30 síndromes que presentan obesidad como parte del cuadro
clínico, que generalmente va acompañado de retardo mental, dismorfias y otras
características 20. Dentro de las formas mejor caracterizadas, se
encuentran: los síndromes de Prader Willi, Bardet-Biedl, osteodistrofia
bereditaria de Albrigt, Adler, síndrome de X frágil, Borjeson-Eorssman-Lebman,
Coben, entre otros.
Algunos
de estos síndromes se asocian a anormalidades cromosómicas, y otros son formas
monogénicas con efectos pleiotrópicos 20. Podría ser difícil
determinar el origen de la obesidad en niños con estos síndromes, quienes con
frecuencia viven en instituciones donde el exceso de adiposidad pudiera deberse
en gran parte a factores ambientales 10. Sin embargo, al menos cuatro
síndromes se acompañan de severa hiperfagia y otros signos de disfunción
hipotalámica, lo que sugiere un origen a nivel del sistema nervioso central 10.
El más
frecuente de estos síndromes (1 en 25,000 nacimientos) es el síndrome de Prader–Willi (PWS), un trastorno autonómico
dominante, que se caracteriza por obesidad, hiperfagia, disminución de la
actividad fetal, hipotonía muscular,
retraso mental, baja estatura e hipogonadismo hipogonadotrópico, que se
desarrolla entre los 12 y 18 meses de edad 21. Habitualmente, este síndrome se
produce por una deleción de herencia paterna en la región cromosómica
15q11.2–q13 y menos frecuentemente por disomia uniparental materna; en raras
ocasiones por un defecto en la región imprinting de este cromosoma 22-23.
La
causa de la hiperfagia en PWS no está
clara, aunque los fenotipos se relacionan con una alteración hipotalámica
combinada, que produce algunas anormalidades endocrinas 10. Se ha
sugerido que la producción elevada del péptido ghrelina secretado por el
estómago, podría aumentar el apetito al interactuar con las neuronas
hipotalámicas POMC/CART y NPY 21.
En la tabla II aparecen otros síndromes
de obesidad.
Tabla
II: Principales formas sindrómicas de obesidad
|
Síndrome
|
Localización
cromosómica |
Modo
de Herencia |
|
Prader-Willi
(PWS) |
15q11–13 |
Defecto con pérdida de paternidad |
|
Alstrom |
2p13 |
Autosómico recesivo |
|
Bardet-Biedl (BBS) |
11q13, 16q21 3p12–13 15q22–23 2q31, 20p12 4q27, 14q32 |
Oligogénica:autosómica recesiva |
|
Cohen |
8q22–23 |
Autosómico recesivo |
|
Borjeson–Forssman–Lehmann |
Xq26 |
Dominante ligada a X |
|
Osteodistrofia hereditaria de Albright |
2q37 |
Anormalidad cromosómica de novo o herencia de
portador de translocación balanceada |
CONCLUSIONES
El
aumento del peso corporal por la acumulación de triglicéridos en el tejido
adiposo produce obesidad, una enfermedad crónica caracterizada por una compleja
red de influencias ambientales y genéticas con predominio de la ingesta de
calorías sobre el gasto de energía.
Aunque
las formas monogénicas de obesidad no son frecuentes, constituyen prototipos
para comprender los mecanismos subyacentes en las formas poligénicas más
frecuentes de obesidad y herramientas para el diseño de medicamentos para
combatir esta enfermedad, muchos en etapas incipientes de desarrollo. Del
desarrollo de estos conocimientos en el futuro dependerá, al menos en parte, la
solución definitiva de una enfermedad de difícil control como la obesidad y sus
trastornos asociados.
BIBLIOGRAFÍA
Correspondencia: Dr. Pedro Enrique Miguel Soca. Universidad Médica, ave. Lenin,
No. 4, Reparto Lenin, Holguín, Cuba. Correo electrónico: soca@fcm.hlg.sld.cu.