A pesar de que las versiones virales de cada uno de estos genes derivan de los mamíferos, sólo una docena tienen algún papel en la carcinogénesis de humanos. El gen más mutado es ras, que codifica una proteína fijadora de guanosín-trifosfato o GTP (Ras). Los mutantes ras contienen información para una proteína sin actividad GTPasa, lo que origina una forma unida al GTP (activa), que envía señales continuas de proliferación¹.

PROTEÍNAS CODIFICADAS POR LOS PROTO-ONCOGENES

Estas proteínas son producidas por células que en condiciones normales no la sintetizan, se sintetizan en excesivas cantidades o en una forma activa no controlable². Las más frecuentes son proteínas quinasas, la mayoría con mutaciones somáticas dominantes, aunque algunas alteraciones en la línea germinal predisponen a las neoplasias como los genes MET, KIT, STKII y CDK4¹⁵. Las proteínas codificadas por estos segmentos de ADN  se pueden agrupar en 6 clases: factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, proteín quinasas y proteínas que la activan, reguladoras del ciclo celular, participantes en la apoptosis y proteínas que se unen al ADN o factores de transcripción.

Factores de crecimiento  o sus receptores: la conexión entre los oncogenes y los factores de crecimiento se estableció en 1983 cuando se descubrió que el virus del sarcoma de simio causante de cáncer (SIS), contenía un oncogén (sis), derivado del gen celular para el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). Las células infestadas con este virus se vuelven cancerosas porque secretan al medio grandes cantidades de PDGF, lo que provoca la proliferación incontrolable de las células. Otro virus oncógeno, de la eritroblastosis aviar, transporta el oncogén (erbB), que dirige la síntesis de un receptor de EGF alterado. Esta versión anormal del receptor estimula constitutivamente a la célula, independiente de la presencia del factor de crecimiento. Dentro de los cánceres que afectan los genes de receptores de factores de crecimiento, los más frecuentes presentan excesos de receptores en sus membranas, que las hacen más sensibles a los factores de crecimiento y por tanto, se dividen bajo condiciones que no afectan a las células normales. Estos  proto-oncogenes  también se activan por mutaciones y translocaciones, que causan un incremento de su actividad proteín quinasa¹.

Oncogenes que codifican proteín quinasas: las proteín quinasas dominantes se activan por mutaciones como la amplificación de genes, la sustitución de bases, las inserciones, las delecciones y las translocaciones cromosómicas. Las tirosín proteín quinasas representan alrededor de un cuarto de todas las proteín quinasas y  2/3 de las proteín quinasas de genes del cáncer. Es interesante que las fosfatasas no son prominentes en el censo del cáncer¹⁵. Raf  es una proteína quinasa treonina/serina, que encabeza la cascada de la MAP quinasa, la vía de señalización primaria de control del crecimiento en las células.

El primer oncogén descubierto, src, también es una proteína quinasa que fosforila residuos de tirosina en proteínas. La transformación de una célula por un virus que contenga src, se acompaña de la fosforilación de una variedad de proteínas, con mayor probabilidad proteínas de transducción de señales, de control del citoesqueleto y de adhesión celular. Son raras las mutaciones de src en neoplasias humanas¹.

Oncogenes que codifican factores de transcripción: después de las proteín quinasas, las proteínas más representadas están implicadas en la regulación de transcripcional, la mayoría codificadas por genes activados por translocaciones en las leucemias, los linfomas y los tumores mesenquimatosos¹⁵. Cuando una célula no se está dividiendo de forma activa puede entrar en un estado Go. La proteína Myc, codificada por myc, es una de las primeras proteínas que aparecen en una célula en estado Go. Al ser estimulada por factores de crecimiento, la célula se divide. Cuando se bloquea selectivamente la expresión de myc la célula no puede progresar a G₁. El gen myc alterado se encuentra en cánceres humanos, frecuentemente amplificado o reordenado como resultado de la inversión o translocación cromosómica. Estos cambios evaden las influencias reguladoras normales sobre el gen myc y el incremento de su nivel de expresión, lo que provoca una excesiva síntesis de la proteína Myc. Un cáncer frecuente en África, el linfoma de Burkitt, se debe a la translocación de este gen cerca de un gen de anticuerpo.

Oncogenes que afectan la apoptosis: la apoptosis es uno de los mecanismos claves para eliminar las células tumorales en un estadio precoz.  El oncogén más vinculado con la apoptosis es el bcl-2, que codifica una proteína  unida a la membrana que inhibe la apoptosis¹. El producto de este gen se vuelve oncogénico cuando se expresa a un nivel más alto, como ocurre cuando se transloca a un sitio anormal del cromosoma. Los linfomas foliculares de células B se relacionan con la translocación del gen bcl-2 próximo a un gen que codifica la cadena pesada de los anticuerpos. Se ha sugerido que la sobreexpresión del gen bcl-2 lleva a la supresión de la apoptosis en los tejidos linfoides  y la aparición del tumor. Este gen pudiera tener un papel en la menor efectividad de la quimioterapia¹.

GENES SUPRESORES TUMORALES

Los genes supresores actúan como un freno para la proliferación celular²². Una mutación que inactive un gen antiproliferación, libera a la célula de las restricciones normales a la división y provoca una excesiva multiplicación. En una célula diploide normal hay dos copias o alelos de cada supresor tumoral; para la malignización se deben inactivar o perder ambas copias, ya que estos genes son recesivos y una sola copia del gen es suficiente para el control normal. En contraste, habitualmente se necesita una sola copia alterada de un proto-oncogén para producir el mismo efecto². La existencia de estos genes se sospechó a finales de 1960 cuando Harris y colaboradores fusionaron células malignas de roedores con células normales y algunos híbridos de células perdían sus características malignas²³. Estos hallazgos sugirieron que las células normales poseían factores que suprimían el crecimiento, lo que se confirmó posteriormente. La transformación maligna se acompaña de la pérdida de función de uno o varios genes supresores, de los cuales se han aislado alrededor de dos docenas  (tabla 2).

Las funciones de las proteínas codificadas por estos genes caen en 4 categorías:

1. La represión de genes esenciales para el ciclo celular. Si estos genes no se expresan, no progresa el ciclo celular y la célula no se divide.

2. El acoplamiento del ciclo al daño del ADN. Cuando se daña el material genético la célula no se divide hasta que se repare el ADN.

3. Si el daño no se puede reparar, la célula iniciará la apoptosis.

4. Algunas proteínas involucradas en la adhesión celular evitan la dispersión de las células tumorales, bloquean la pérdida de la inhibición por contacto e inhiben la metástasis²⁴.

Estos genes supresores codifican factores de transcripción como el p53 y el WT1, proteínas reguladoras del ciclo celular como el RB y p16, reguladores de las vías de señalización como el NF1, una fosfatasa de fosfoinosítido (PTEN) y una proteína que regula la elongación de la ARN polimerasa II (VHL)¹. Aunque estos síndromes hereditarios son raros, proporcionan una oportunidad única para la identificación de los supresores del tumor.

GENES REPARADORES DEL ADN

La reparación del  DNA  es un  proceso continuo, esencial en la supervivencia porque protege al genoma. En las células de humanos las actividades metabólicas y factores ambientales pueden dañar al ADN, con unas 500,000 lesiones moleculares individuales por célula por día. Estas lesiones afectan estructuralmente al ADN y cambian, de forma dramática la lectura de la información codificada por los genes. Sin embargo, cuando las células envejecen el índice de reparación no se corresponde con el daño del ADN y la célula puede sufrir senescencia, muerte celular programada o convertirse en tumoral²⁵. A semejanza de los genes supresores tumorales, la pérdida de la función de estos genes es el fundamento de su papel en la génesis de los tumores. Sin embargo, difieren de varias maneras⁸. Los productos proteicos de algunos  supresores pueden transducir señales inhibidoras del crecimiento, la activación de vías de diferenciación o mediar la apoptosis después de daño del ADN o perturbaciones en el ciclo celular. En contraste, la inactivación de los genes reparadores  no afecta de forma directa el proceso normal que controla el crecimiento; en vez de eso parece que incrementa la tasa de mutaciones de otros genes, que incluyen los proto-oncogenes y los genes supresores. Como la acumulación de mutaciones en estas dos clases de genes reguladores del crecimiento es la etapa limitante en la velocidad de formación del tumor, la inactivación de los genes reparadores, acelera la progresión del tumor. Los genes del cáncer que codifican estas proteínas actúan  generalmente de manera recesiva y son inactivados durante la carcinogénesis¹⁵. Si el cáncer es una enfermedad debida a alteraciones en el ADN de células somáticas, cualquier actividad que incremente la frecuencia de mutaciones con probabilidad elevará el riesgo. Cuando los nucleótidos se incorporan incorrectamente  durante la replicación  se produce la reparación por desapareado. Si alguna de las proteínas involucradas en este proceso se altera, la célula incrementa su tasa de mutaciones.

La primera evidencia de un defecto de este tipo en la aparición del cáncer, surgió en 1993 con el estudio de la forma más frecuente de cáncer hereditario de colon, denominada cáncer hereditario  no polipósico de colon (HNPCC). Los  genes  responsables de la HNPCC, MMR  (Mismatch Repair Genes), están presentes en alrededor del 0.5 % de la población  y representan  del 5-8 % de todos los casos de cáncer de colon¹. Se han descrito 9 genes MMR en los mamíferos (MLH1, MLH3, PMS1-2  y MSH2-6)²⁶. Las proteínas MMR interactúan unas con otras para crear un código combinatorio de complejos que median distintas funciones. Además de su papel en la reparación, estas  proteínas participan en mecanismos adicionales que podrían contribuir a la carcinogénesis, la más notable la apoptosis en respuesta al daño del ADN.

Los modelos en animales sugieren que las mutaciones de MMR causan cáncer primariamente por dos mecanismos: las células adquieren mutaciones en componentes de vías de genes supresores críticos, que le permiten proliferar y las células no inician adecuadamente la apoptosis. No está claro si estos mecanismos operan de forma secuencial o concurrentemente en los diferentes tipos de células. Las proteínas MMR también contribuyen a suprimir la recombinación homóloga, lo que podría favorecer el proceso de la carcinogénesis²⁶.  El genoma contiene gran cantidad de secuencias de ADN muy cortas y repetitivas, nombradas microsatélites. Las personas con HNPCC contienen microsatélites con diferentes longitudes al de las células normales. La diferencia en las longitudes de las dos cadenas, genera una pequeña asa de ADN no apareado en el duplex hijo, que es reconocido por el sistema de reparación. La variación en la secuencia de los microsatélites en estos cánceres, sugiere una deficiencia del sistema reparador. Las personas con HNPCC  presentan delecciones o mutaciones en algunos de los genes del sistema de reparación por desapareado  y acumulan mutaciones secundarias con el tiempo. Los genes que contienen secuencias largas repetitivas en casos de HNPCC tienen afectado un gen del cromosoma 2p16 (hMSH2) y uno del 3p21 (hMLH1)⁸. Cuando estas mutaciones aparecen en supresores tumorales u oncogenes, las células elevan su riesgo de volverse malignas. De hecho, uno de los genes más vinculados al cáncer de colon, el gen APC, contiene una hilera de adenosinas que aparecen mutadas en cánceres familiares.

CAMBIOS EPIGENÉTICOS EN EL CÁNCER

Las mutaciones de la línea germinal y más frecuentemente de células somáticas pueden causar el cáncer. Estas mutaciones, de forma anormal, favorecen la función de los oncogenes, producen pérdida de actividad supresores tumorales o afectan los genes de reparación. Sin embargo, se ha cuestionado si la iniciación y progresión del cáncer, se debe sólo a mutaciones o a cambios epigenéticos, no provocados por alteraciones en la secuencia primaria de bases nitrogenadas. En fecha reciente  se han confirmado ambos puntos de vista²⁷.

El término epigenético se refiere a un cambio heredable en el patrón de expresión por mecanismos diferentes a las mutaciones, por  modificaciones secundarias de la cromatina  (remodelado de la cromatina) y por cambios en la metilación del ADN^{14, 28}. Durante las décadas de 1980 y 1990 disminuyó el interés en los cambios epigenéticos, al demostrarse una gran cantidad de alteraciones en la estructura primaria del ADN. Ahora este enfoque ha cambiado con la demostración del anormal silenciamiento de genes en las células neoplásicas que involucra la metilación de regiones promotoras de genes, donde comienza la transcripción. La metilación de residuos de citosina en los di nucleótidos CpG facilita el silenciamiento de genes a largo plazo y confiere estabilidad al genoma a través de la represión de transposones y de elementos repetitivos del ADN²⁹. Un importante aspecto del mecanismo de metilación es que inactiva genes supresores del tumor²⁷.

NUEVAS ESTRATEGIAS PARA COMBATIR EL CÁNCER

El cáncer se está investigando intensamente³⁰. Los enfoques tradicionales para combatir esta enfermedad como la quimioterapia y las radiaciones no eliminan todas las células malignas. Esto requiere un nuevo esquema, actualmente en curso, que comprende 5 grupos de terapias¹: inmunoterapia, terapia genética, inhibición de las proteínas promotoras del crecimiento, reducción de la angiogénesis y inhibidores de las quinasas dependientes de las ciclinas o cdk^31.

Inmunoterapia: El sistema inmunológico es capaz de destruir materias extrañas, pero los cánceres derivan de nuestras células y el sistema inmune falla en eliminarlos. Hasta ahora, la mayoría de las estrategias son  poco satisfactorias, aunque un protocolo parece promisorio¹. La inmunoterapia representa un enfoque innovador sobre las modalidades convencionales de tratamiento y a diferencia de ellas, educa al sistema inmune del hospedero a reconocer los antígenos expresados por las células anormales, que se vuelva activo y erradique los tumores. La capacidad del sistema inmune para “recordar” un antígeno previo, le puede conferir un potencial antitumoral duradero, capaz de activarse cuando remite la enfermedad³².

Las células inmunes responden a fragmentos de proteínas presentes en la superficie de las células presentadoras de antígenos o APC_s. Un tipo particular de APC, las células dendríticas o DC_s son efectivos en la estimulación del sistema inmune para responder al antígeno, con la producción de anticuerpos y linfocitos T reactivo. Aunque presentes en muy pequeñas cantidades en la sangre, las DC_s inmaduras pueden proliferar en cultivos si son expuestas a proteínas tumorales. De  manera alternativa, estas células, se pueden inducir cuando se fusionan con células tumorales y se producen células híbridas. En ocasiones, se modifican genéticamente para expresar una proteína en las células cancerosas. Esto es más fácil con la infección de las células con un virus que contiene el gen en cuestión. Bajo estas condiciones, las DC_s producen la proteína en grandes cantidades y presentan sus fragmentos en su superficie. Una vez que han sido expuestas a las proteínas tumorales, las DC_s se inyectan en el paciente para iniciar una respuesta inmune. Un riesgo de esta terapia es la autoinmunidad¹.

Terapia de genes: Es la modificación del genotipo del paciente por la adición, la delección o la alteración de un gen específico. Una célula tumoral puede convertirse en una célula normal cuando se le introduce un gen salvaje como el p53, empleando un virus portador. Estos resultados han sido poco satisfactorios en ensayos clínicos en humanos.

En otro protocolo, se ha empleado un adenovirus modificado, ONYX-015, que codifica proteínas que interfieren con los mecanismos de defensa. La EIB es una proteína de los adenovirus, que se une a p53, lo que evita que se pare el ciclo celular o se afecte la apoptosis. Un adenovirus, alterado genéticamente, se replica dentro de una célula deficiente en p53, con destrucción de la célula tumoral y la liberación de partículas virales.  A diferencia de los virus vectores, estas partículas líticas pueden infestar tumores adicionales con la eliminación de la neoplasia. Pruebas preclínicas demostraron que estos virus son 100 veces más tóxicos para las células tumorales que han perdido p53. Se están llevando ensayos clínicos en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello¹.

La estrategia más atractiva para tratar el cáncer, pero probablemente la más difícil de llevar a cabo, es dar con las alteraciones genéticas  de las células malignas y corregirlas³³. Un ejemplo es el gen p53, que está inactivado en muchos tumores y, como consecuencia de esto, se activa el crecimiento tumoral y aumenta la resistencia a la quimioterapia y la radioterapia. Teóricamente, si se transfiere la forma no mutada del gen p53 a las células tumorales que lo tienen inactivado se debería inhibir su crecimiento y aumentar su sensibilidad a los quimioterápicos. En animales la administración de un vector adenoviral que exprese el gen p53 inhibe el crecimiento tumoral. En los ensayos clínicos en los que se ha empleado la inyección intratumoral de este vector, la acción es segura y capaz de producir remisiones. Este producto se autorizó  en China, constituyendo el primer agente de terapia génica comercializado en el mundo³³.

La eficacia de los citostáticos depende del equilibrio entre su actividad antitumoral y sus efectos adversos. Transfiriendo al interior del tumor genes que producen enzimas que transforman profármacos en sus metabolitos tóxicos, se consigue dar dosis altas de citostáticos con pocos efectos sistémicos. Un gen activador de profármacos es el de la timidín kinasa del virus herpes simple³³. Esta enzima transforma el ganciclovir en una compuesto fosforilado que es tóxico para las células tumorales por inhibir la síntesis del DNA.  En animales, la transferencia de este gen a tumores, seguida de la administración sistémica de ganciclovir, produce remisiones tumorales³⁴.

Desde el punto de vista clínico, la mayor barrera para esta estrategia es la obtención de una transducción tumoral significativa con la administración sistémica de los vectores, por lo que solo cabe aplicarlo en tumores  que no se puedan tratar por otros medios.

Inhibición de las células promotoras del crecimiento: Las células cancerosas contienen proteínas en concentraciones anormales o con actividad alterada. Si se bloquean selectivamente estas proteínas, pudiera controlarse la proliferación de las células. Con este objetivo, los investigadores han sintetizado un arsenal de compuestos que inhiben esta actividad. 

El más exitoso de los ensayos clínicos se efectuó en pacientes con leucemia mielógena crónica o CML. Un compuesto, STI-571, inhibe selectivamente a Abl quinasa al unirse a la forma inactiva de la proteína y evitar su fosforilación por otra quinasa, que se requiere para la activación de Abl. Los estudios iniciales han beneficiado a la mayoría de los pacientes con pocos efectos indeseables¹.

Los anticuerpos también pueden inhibir a las proteínas. Un receptor que se une al factor de crecimiento y estimula la proliferación de las células del cáncer de mama es HER2. Aproximadamente el 30 % de los cánceres de mama sobreexpresan este gen, lo que las sensibiliza a la estimulación por el factor de crecimiento. Ensayos clínicos con el anticuerpo Herceptin, dirigido contra la proteína HER2, parecen efectivos. Ahora se están usando péptidos para inhibir específicamente oncogenes activados de forma inapropiada¹⁴.

Reducción de la angiogénesis: Cuando un tumor crece, estimula la formación de nuevos vasos sanguíneos o angiogénesis. Los vasos llevan nutrientes y oxígeno a las células tumorales y eliminan sus productos de desecho; además le permiten su diseminación.   En 1971, Folkman sugirió que los tumores podrían destruirse con la inhibición de su capacidad para formar nuevos vasos, idea que es ahora una promisoria estrategia anticancerosa¹. Las células del cáncer promueven la angiogénesis cuando secretan factores de crecimiento que actúan sobre las células endoteliales adyacentes y las estimulan a proliferar nuevos vasos.

Otros inhibidores son los anticuerpos, los compuestos sintéticos contra los factores de crecimiento y sus receptores (VEGF o factor de crecimiento del endotelio vascular y VEGFR), la talidomida y proteínas naturales como la endostatina. La endostatina es una proteína de la membrana basal del endotelio de los vasos sanguíneos. En un estudio preclínico, Folkman et al, demostraron su efectividad para reducir la angiogénesis y los tumores en ratones, sin graves efectos colaterales y sin producir resistencia en tratamientos prolongados debido a que actúa sobre las células endoteliales normales y no sobre las cancerosas¹. El factor de necrosis tumoral (TNF), importante en la inmunidad innata y adquirida, se secreta por macrófagos y linfocitos T activados y es capaz de provocar la apoptosis de las células endoteliales con la destrucción  de los vasos tumorales. Se han obtenido resultados satisfactorios con su uso, combinado con la terapia tradicional, para el tratamiento de la angiogénesis  en algunas neoplasias³⁵.

El VEGF, un factor de crecimiento que estimula la angiogénesis y la permeabilidad vascular, también actúa como un factor de supervivencia de las células cancerosas al protegerlas de la hipoxia, la quimioterapia y la radioterapia. Este factor es una diana terapéutica en el cáncer, donde funciona como un agente que estimula la formación de nuevos vasos y la permeabilidad vascular³⁶.

Inhibidores de las quinasas dependientes de las ciclinas: La primera generación de inhibidores no selectivos de cdk incluyó el flavopiridol, staurosporine y sus análogos UCN-01 y E7070; la siguiente generación fue más selectiva. El flavopiridol es un inhibidor de amplio espectro al interactuar con el sitio de unión del ATP (cdk_s 1,2,3,4,6 y 7). También bloquea el complejo ciclina T/cdk9, reprime la transcripción y reduce la expresión del ARNm de la ciclina D₁, induce el paro del ciclo celular en G₁ y es citotóxico para las células con síntesis activa de ADN³⁷. Este compuesto inhibe, a altas concentraciones,  otras quinasas como la proteína quinasa C o PKC y la proteína quinasa A o PKA e induce la apoptosis ³⁷.

CONCLUSIONES

El cáncer es una enfermedad que afecta tres grupos de genes: los oncogenes, los supresores tumorales y los reparadores del ADN. La mayoría de los cánceres no son hereditarios porque se afecta el material genético de las células somáticas.

La transformación de una célula normal en maligna se debe a cambios genéticos o epigenéticos provocados por agentes químicos, físicos y algunos virus. Se requieren múltiples cambios en los genes para que se produzca el cáncer, lo que protege al organismo de esta enfermedad y explica su mayor incidencia en ancianos.

Los oncogenes, derivados de los proto-oncogenes son dominantes; es decir, sólo se necesita la alteración de una copia del gen para que se produzca la transformación cancerosa.

Los supresores tumorales codifican proteínas que restringen la proliferación celular y evitan que las células se conviertan en malignas. Estos genes actúan de manera recesiva, pues ambas copias deben perderse o mutarse para que se exprese el fenotipo canceroso.

Las alteraciones en los genes de reparación del ADN incrementan la tasa de mutaciones y aumentan el riesgo de padecer de cáncer.

En la actualidad se ensayan nuevas terapias contra el cáncer como la inmunoterapia, la terapia de genes, la inhibición de las proteínas promotoras del crecimiento, la reducción en la formación de nuevos vasos sanguíneos, entre otros, que abren nuevos horizontales para el tratamiento de esta enfermedad  basados en el conocimiento de la genética molecular del cáncer.

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Correspondencia: Dr. Pedro E. Miguel Soca. FCMH, ave. Lenin, no. 4, Reparto Lenin, Holguín 80100. e-mail: soca@cristal.hlg.sld.cu